脑胶质瘤(glioma)是成人最常见的原发性神经系统肿瘤^[1]。高级别胶质瘤预后较差，手术后容易复发，临床主要采用手术联合放化疗的综合治疗方式^[2]。接受脑胶质瘤术后放化疗的患者可能会出现治疗后反应（假性进展和放射性坏死）和复发，两者出现的时间及临床表现相似，常规影像检查均表现为新发强化灶，早期难以鉴别^[3]。然而，临床上应对胶质瘤复发和治疗后反应所采用的治疗方案及预后完全不同，因此，通过无创、简便的方法早期预测术后强化灶的性质具有重要临床意义。T1加权动态对比度增强（dynamic contrast enhanced，DCE) MRI成像通过扫描得到连续、快速的成像序列，得到定量参数K^trans、Ve、Kep及半定量参数iAUC，这些参数反映了组织的血流灌注情况及血管通透性等功能信息，间接反映了局部组织的代谢情况^[4,5]。DWI通过检测细胞内外及水分子的运动快慢，间接反映了组织细胞的微观构成信息及功能状态^[6,7]。本研究旨在探讨DCE-MRI联合DWI鉴别脑诊断高级别胶质瘤复发与治疗后反应的应用价值。

1　材料与方法

       本研究为回顾性，经单位伦理委员会批准，无需患者知情同意。

1.1　一般资料

       搜集2016年12月至2018年12月在我院神经外科行脑胶质瘤全切术＋同步放化疗术后出现异常强化灶的患者32例，其中男21例，女11例，平均年龄（48.0± 14.1)岁。纳入标准：(1）脑胶质瘤术后，且手术结果均经病理证实为高级别胶质瘤（WHOⅢ-Ⅳ级）；(2）术后行标准同步放化疗＋辅助化疗，且同放化疗前MRI检查未见明显肿瘤残余表现；(3）影像随访复查包括常规MRI平扫及增强、DWI、DCE灌注成像，随访时间≥6个月。扫描方案：(1）首次扫描于术后3天内，同步放化疗之前完成相关数据采集；(2）第二次扫描在同步放化疗结束2个月内完成数据采集；(3)此后每隔3个月进行一次MRI复查，若半年内无进展，复查时间间隔为6个月；(4)每个病人至少随访3次，随访时间大于6个月。

       符合下述条件之一的诊断为肿瘤复发：(1)随访期内(6个月以上）术区强化范围增大，周围水肿加重，临床症状加重；(2）二次手术病理证实。符合下述条件之一的诊断为治疗后反应：(1)长期随访(6个月以上）强化灶范围缩小或者无变化，水肿或占位效应减轻，临床症状减轻；(2）二次手术病理证实。通过长期随访或二次手术病理证实，本组32例研究对象中有22例肿瘤复发，其中胶质母细胞瘤12例，间变性胶质瘤10例；10例治疗后反应中3例为胶质母细胞瘤，7例为间变性胶质细胞瘤。

1.2　图像采集

       常规扫描包括：T1WI (TR 1850 ms ，TE 24 ms) ；T2WI (TR 6280 ms，TE 104 ms)；DWI (TR 5000 ms，X、Y、Z三个空间轴上同时施加扩散加权梯度场，b值0、1000 s/mm²)，矢状面T1WI (TR 2825 ms，TE 24 ms)。层厚6.0 mm，层间距1.2 mm，FOV 24 cm×24 cm，矩阵420×224。DCE扫描参数：T1WI (TR 375 ms，TE 9.4 ms；flip角度6° ；层厚4 mm；FOV 230 mm×230 mm；矩阵288×288)。动态增强扫描应用横断面T1twist序列（TR 5 ms ，TE 2.1 ms ；flip角度12° ；NE×0.75；层厚3.5 mm；FOV 260 mm×260 mm；矩阵192×192)，共70期。

1.3　图像后处理及参数测量

       ADC图的获取及测量：将采集的原始数据导入西门子后处理工作站，经过处理获得ADC图像，由2名高年资医师在未知随访结果的情况下，以T1WI增强图像为参考，在病灶实性部分强化最明显的层面上设置感兴趣区（region of interest，ROI)，大小约20~30 mm²，避开血管、出血、囊变区，测量相应ROI的ADC值，每处测量3次，求平均值。

       DCE灌注图的处理及测量：ROI的选择标准与DWI选择标准相同，在西门子后处理工作站采用4Dtiusse软件包，原始图像经过运动伪影校正、半自动动脉函数(arterial input function，AIF）选择等预处理，选用Tofs双室血流动力学模型，勾画脑实质区处理并获得一系列灌注伪彩图，测量ROI的血流动力学定量参数K^trans、Ve、Kep及半定量参数iAUC的值，每处3次，最后求平均值。

1.4　统计学分析

       采用SPSS 22.0统计软件包进行数据处理，各计量参数以均数±标准差(±s)表示，因所测ADC参数及DCE参数均呈非正态分布，所以使用秩和检验进行组间差异性比较；使用两组间具有统计学意义的参数绘制受试者特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线，计算曲线下面积，确定最佳阈值，并计算相应敏感度、特异度；使用串联、并联试验评估DCE-MRI与DWI联合诊断的灵敏度和特异度，P <0.05认为差异有统计学意义。

2　结果

2.1　脑胶质瘤术后复发组与治疗后反应组DCE各参数值比较及ROC曲线分析

       脑胶质瘤复发组实性强化区K^trans值、iAUC值均高于治疗后反应组，且差异有统计学意义，而Ve和Kep在两组间差异均无统计学意义。(P<0.05；表1)；当K^trans值、iAUC值曲线下面积分别为0.973、0.941时，其阈值分别为0.128、0.152，灵敏度均为95.5%，特异度分别为90%、80%，K^trans值诊断效能高于iAUC值（表2；图1，图2)。

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图1  患者，男，23岁，左侧额叶胶质瘤（WHO IV级)。A、B：术前T2及增强扫描图像。C、D：术后2周复查，T2可见术区大片状水肿，增强扫描未见异常强化信号影。E~I为同步放化疗术后11月复查；E：T2示术区见片状长T2信号影，周围见高信号的水肿区；F：增强扫描示病灶环形强化；G：ADC图示病灶呈低信号；H、I：DCE-K^trans及iAUC伪彩图显示强化的区域呈高灌注。J：二次手术病理切片图（HE　×100)，证实左侧额叶星形细胞瘤复发（WHO Ⅳ级）
图2  患者，女，40岁，左侧颞叶胶质瘤(WHO Ⅲ级)。A、B：术前T2及增强扫描图像。C、D：术后2月复查，T2未见异常信号影，增强扫描未见异常强化影。E、F：同步放化疗术后12个月复查；E：T2FLAIR示术区见斑片状高信号影，周围见高信号的水肿区；F：ADC示病灶呈等高信号。G：增强扫描示病灶成斑片状强化。H、I ：DCE-K^trans及iAUC伪彩图显示强化的区域呈等低血流灌注。J：6个月后复查示左侧颞叶病灶范围未见变化，诊断为治疗后反应
Fig. 1  Patient, male, 23 years old, left frontal glioma (WHO grade IV). A, B: Preoperative T2 and enhanced images. C, D: 2 weeks after surgery, T2 showed large area edema in the surgical area, enhanced scan without abnormalities. E—I: 11 months after concurrent chemoradiotherapy. E: In the T2 operation area, a slightly high signal shadow is seen, and a high signal edema area is seen around. F: Enhanced scan showing lesion ring enhancement. G: ADC shows lesions with low signal. H, I: DCE- K^trans and iAUC pseudo-color maps show enhanced areas with high perfusion. J: Secondary surgical pathological section (HE ×100), confirmed the recurrence of left frontal astrocytoma (WHO grade Ⅳ).
Fig. 2  Patient, female, 40 years old, left temporal glioma (WHO grade Ⅲ). A, B: Preoperative T2WI and enhanced images. C, D: After 2 months of follow-up, no abnormal signal was observed in T2WI, and no abnormal enhancement was observed in the enhanced images. E, F: 12 months after concurrent chemoradiotherapy. E: In the T2FLAIR operation area, see patchy high signal shadow, surrounded by high signal edema area. F: ADC showed that the lesion presented iso-high signal. G: Enhanced scan showed lesions in patchy enhancement. H, I: DCE-K^trans and iAUC pseudo-color maps show enhanced areas with equal hypoperfusion. J: After 6 months, there was no change in the extent of left temporal lobe lesions. The diagnosis was treatment-related changes.

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表1  脑胶质瘤复发组及治疗后反应组DCE及DWI各参数比较(±s)
Tab. 1  Comparison of parameters of DCE and DWI between the recurrent glioma group and the treatment-related changes group (±s)

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表2  DCE及DWI各参数ROC曲线分析结果
Tab. 2  DCE and DWI parameters ROC curve analysis results

2.2　脑胶质瘤术后复发组与治疗后反应组DWI参数值比较及ROC曲线分析

       脑胶质瘤复发组实性强化区平均ADC值低于治疗后反应组，且差异有统计学意义(P<0.05；表1)；当平均ADC值曲线下面积为0.864时，其阈值为1.15，灵敏度及特异度分别为86.4%、80%（表2；图3)。

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图3  K^trans、iAUC、平均ADC值在鉴别胶质瘤复发及治疗后反应的ROC曲线
Fig. 3  The ROC curve of K^trans, iAUC and ADC values in differentiating the recurrence of glioma and the the reaction after treatment.

2.3　Ktrans联合ADC诊断胶质瘤术后复发与治疗后反应的能效分析

       并联试验中，当K^trans值>0.128或平均ADC值≤1.15时，诊断胶质瘤复发的敏感度为100%，特异度81.8%；串联试验中，当K^trans值>0.128且平均ADC值≤1.15时，诊断胶质瘤复发的敏感度为81.8%，特异度为90%（表3)。K^trans联合平均ADC值可提高胶质瘤复发和治疗后反应的鉴别诊断效能。

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表3  K^trans联合平均ADC值诊断胶质瘤复发的结果
Tab. 3  K^trans combined with mean ADC value to diagnose glioma recurrence

3　讨论

       脑胶质瘤复发和治疗后反应具有完全不同组织病理学基础^[8]。治疗后反应包括假进展（pseudoprogression，PsP）和放射性坏死（radionecrosis)，前者通常出现在术后6个月内，常发生于高级别胶质瘤中，与替莫唑胺(temozolomide，TZM）的联合使用及MGMT启动子甲基化显著相关，其病理基础以炎症反应、血管损伤及炎性增生、细胞水肿为主，导致血脑屏障破坏、毛细血管透性短暂升高，不伴有组织坏死，具有自限性^[3]；放射性坏死多在治疗后3~12个月出现，其病理基础包括脱髓鞘、组织坏死、胶质细胞增生、血管内皮细胞损伤及坏死、伴有血脑屏障的破坏^[9]。而胶质瘤复发病理学表现为肿瘤细胞迅速增殖，血管内皮细胞增生、肿瘤血管生成，并侵犯周围正常脑组织、破坏血脑屏障^[10]。因治疗后反应与胶质瘤复发均引起血脑屏障的破坏，在常规MRI扫描都表现为伴有或不伴有水肿的新发强化灶，所以常规MRI难以早期鉴别肿瘤复发和治疗后反应^[11]。

3.1　DCE-MRI参数分析

       DCE-MRI是灌注成像的一种，与传统DSC-MRI相比，具有更高的空间分辨率，通过拟合双室血流动力学模型，可以更加准确地评估组织血流灌注情况及新生肿瘤血管的通透性^[12]。目前DCE-MRI技术主要用于胶质瘤的术前诊断与分级，而对于胶质瘤治疗后反应的评估的研究相对较少。其定量参数K^trans代表对比剂从血管进入组织间隙（extravascular extracel space，EES)的转运系数，与毛细血管内皮细胞的通透性及血浆流量呈正相关；Ve为EES的容积；Kep即反向转运常数，代表对比剂从EES返回到血管（血浆）空间的速率常数，通过计算可以获得等式：Kep=K^trans/Ve。半定量参数IAUC即初始曲线下面积，代表对比剂进入并滞留在血管及组织中信号强度随时间的变化量，反映组织的血容量^[4,5]。

       本研究结果显示，胶质瘤复发组实性强化区的K^trans值及iAUC均高于治疗后反应组，且具有高度一致性，这可能因为肿瘤复发病理基础为肿瘤细胞的增殖、肿瘤组织代谢旺盛，血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）表达增强，促进血管内皮细胞增殖、不成熟肿瘤血管生成，这些因素共同造成血脑屏障破坏、血管通透性明显升高、血容量增大，从而引起K^trans及IAUC值的明显升高。而治疗后反应不伴有肿瘤细胞增殖、新生血管增多，早期由于放化疗的共同作用造成胶质细胞脱髓鞘、术区组织和血管内皮细胞缺氧及炎性损伤，导致血脑屏障完整性缺失、细胞水肿、毛细血管通透性及局部血容量的轻度升高，因而表现为K^trans及iAUC值的轻度升高；而晚期因照射诱导产生肿瘤坏死因子-α(TNF-坏），导致受损组织及内皮细胞凋亡、毛细血管变性坏死、纤维瘢痕修复形成，造成局部血流灌注量减低，呈明显低灌注状态^[13]。Sotirios等^[14]研究发现脑胶质瘤复发组的K^trans值及iAUC值均高于治疗反应组，K^trans值>0.19在两者鉴别诊断中灵敏度及特异度分别为100％和83%，而iAUC>15.35时，灵敏度及特异度均为71%，与本研究结果大致相同。白雪冬等^[15]研究认为K^trans及Kep在胶质瘤复发组和治疗后组间差异有统计学意义，当K^trans临界值高0.12时对胶质瘤复发的诊断显示出100％的敏感度和87％的特异度，Ve值在胶质瘤复发组高于治疗后反应组(P<0.01)。而本研究结果Ve、Kep值在胶质瘤复发组及治疗后反应组之间均无统计学差异，推测原因可能与灌注模型的种类及样本量大小有关。

3.2　DWI参数分析

       与常规MRI不同，DWI成像通过检测组织中水分子的扩散运动状态来反映组织的微观结构特征及功能情况^[7]。通过后处理得到的表观扩散系数（apparent diffusion coefficient，ADC)图反映了水分子在不同组织中扩散运动的能力，水分子扩散能力越大，ADC值就越高，两者呈正相关，而ADC值的大小主要与组织内部结构、成分比例相关。目前认为胶质瘤复发时主要表现为肿瘤细胞增殖，肿瘤细胞核浆比值增大、数量增多、排列密集、细胞间隙变小，导致肿瘤细胞内外水分子扩散运动受限，ADC值明显降低^[16]。而在治疗后反应中，细胞水肿、神经胶质增生、脱髓鞘等常引起ADC值的降低，而液化坏死、囊变及出血则表现为ADC值的升高^[17,18]，并且同一组织在不同的病理阶段中各成分的组成比例也不同，因而ADC值差异较大。本研究结果显示胶质瘤复发组的平均ADC值为0.892 ，而治疗后反应组的平均ADC值为1.262，胶质瘤复发组平均ADC明显低于治疗后反应组，且两组间差异具有统计学意义。分析其原因可能与与以下几个方面有关，首先本实验研究对象均为高级别胶质瘤，复发的肿瘤组织恶性程度较高，因而肿瘤细胞异型性及密集程度高，水分子扩散受限明显，表现出较低的ADC值；其次治疗后反应组样本相对较小，且强化灶多数出现在手术6个月之后，此时病理阶段以放射性坏死为主，坏死组织中水分子扩散运动增强，因表现出更高的ADC值。Zeng等^[19]对55例胶质瘤术后患者研究表明胶质瘤复发组平均ADC值明显低于放射性脑损伤，两者间差异具有统计学意义，与本研究结果相符，表明平均ADC值在胶质瘤复发和治疗后反应的鉴别诊断中具有重要意义。

3.3　DCE-MRI联合DWI诊断的意义及价值

       在实际临床中，由于胶质瘤的浸润性生长的特点以及手术、放化疗带来不同损伤，使术区组织成分变得异常复杂，细胞损伤、坏死、脱髓鞘、胶质细胞增生、出血、钙化等病理改变常常与复发的肿瘤组织同时存在^[20]，这对胶质瘤术后的评估带来了巨大的挑战，也解释了本研究中复发组与治疗后反应组中K^trans、iAUC、及平均ADC值均有部分重叠的现象。因此单纯利用一种磁共振功能成像技术对胶质瘤复发及治疗后反应的鉴别诊断存在一定的局限性。葛光治等^[21]对32例胶质瘤患者进行复发与放射性脑损伤的鉴别诊断，发现单独使用PWI及MRS诊断胶质瘤复发的诊断灵敏度分别为80%、73.3%，而联合使用PWI和MRS可将灵敏度提升至为93.3%。本研究中显示单独使用K^trans值及平均ADC进行诊断，灵敏度分别为95%、86.4%，而两者联合使用可将诊断灵敏度提高至100%。DCE-MRI及DWI成像技术可以分别从血流灌注及水分子扩散角度对新发强化灶的性质进行的评估，因此两者联合使用可一定程度提高诊断的准确率。

       本研究亦存在一些不足，首先本文为回顾性分析，可能存在病例选择性偏倚；其次样本量较小，部分患者没有明确的病理诊断，只能通过随访证实。因此需要在后续研究中不断扩大样本量，进一步完善评价DCE和DWI各参数对胶质瘤复发与治疗后反应的诊断效能。

       综上所述，DCE-MRI联合DWI在胶质瘤复发和治疗后反应的鉴别诊断中具有重要的临床应用价值，为胶质瘤术后评估及治疗方案的选择提供了一种可行性的方法。