近年来，随着超声、计算机断层扫描和传统MRI等影像学技术的进步，胆囊癌与良性胆囊病变的鉴别取得了很大的进步^[1]。然而，由于胆囊炎、胆囊腺肌症、腺瘤性或胆固醇息肉等胆囊疾病的影像学特征与部分厚壁型和息肉型胆囊癌相似，因此，准确鉴别胆囊病变的良恶性仍具有挑战性^[2]。磁共振扩散加权成像（diffusion-weighted imaging，DWI）及表观扩散系数(apparent diffusion coefficient，ADC）可以反映水分子的微观运动情况，反映细胞内部及分子水平的微观结构和功能状态，提供传统磁共振序列无法得到的信息，从而为鉴别肿瘤的良恶性提供诊断依据^[3,4,5]。多项临床研究表明，DWI及ADC值可以定性和定量地为胆囊良恶性病变的鉴别提供诊断线索^[1,6,7]。本研究通过对现有文献的定量综合，探索DWI及ADC鉴别胆囊良恶性病变的诊断效能，为临床诊疗提供循证依据。

1　材料与方法

1.1　纳入与排除标准

       纳入标准：(1)研究目的为评价DWI或ADC值对胆囊良恶性病变鉴别的诊断价值；(2)具有金标准：病理或临床随访（行MR检查1年内）；(3）能直接或间接获得DWI或ADC值诊断胆囊病变良恶性的真阳性值、假阳性值、真阴性值及假阴性值。排除标准：(1)重复发表的文献；(2)无法直接或间接提取四格表的文献；(3)无法获取全文的文献；(4)综述及个案等文献；(5）动物实验。

1.2　文章检索策略

       计算机检索PubMed、EMbase、Web of Science、The Cochrane Library、CNKI、万方数据库、中国生物医学文献数据库、中国科技期刊数据库，搜集有关磁共振扩散加权成像鉴别诊断胆囊良恶性病变的相关文献，检索时限均从建库至2018年12月。英文检索词：gallbladder disease、gallbladder lesion、gallbladder adenocarcinoma、gallbladder carcinoma、gallbladder cancer、gallbladder disorder、gallbladder polyp、gallbladder wall thickening、polypoid lesion、cholecystitis和diffusion weighted imaging、diffusion-weighted、DWI、diffusion weighted MR、apparent diffusion coefficient、ADC。中文检索词：扩散加权、扩散加权、扩散系数、扩散系数、DWI、ADC和胆囊。采用主题词及自由词联合检索文献。由2名研究者独立、多次检索文献，对检索到的重要文献的参考文献进行再次检索。

1.3　文献筛选与资料提取

       由2名研究者独立进行文献筛选、资料提取并反复核对，若研究者之间有争议，则通过协商解决。筛选文献时首先阅读文题与摘要排除不相关的文献，进一步阅读全文后确定是否纳入研究。对于资料缺乏的文献，尽量向原作者获取完整资料，若无法获取则排除。研究提取的研究特征包括：作者姓名、研究类型、发表年限、样本量、真阳性（true positive，TP)、假阳性（false positive，FP)、假阴性（false negative ，FN)、真阴性(true negative，TN）等。

1.4　文献质量评价

       由2名研究者独立评价纳入文献偏倚风险，采用诊断性试验准确性质量评价工具QUADAS-2^[8]及Review Manager 5.3软件进行质量评价，并生成文献质量评价表。若评价结果具有争议，则通过协商解决。

1.5　统计分析

       运用Meta-disc，Stata 12.0软件进行统计分析，通过绘制受试者工作特征（receiver operating characteristic ，ROC）曲线图并计算其Spearman相关系数及P值，观察是否具有阈值效应。若ROC曲线图呈肩臂状、Spearman相关系数r>0.6、P<0.05提示存在阈值效应，则进一步绘制汇总受试者工作特征（summary receiver operating characteristic，SROC）曲线，计算曲线下面积（area under curve ，AUC)；反之，若不存在阈值效应，则计算合并的敏感度(sensitivity ，Sen)、特异度（specificity ，Spe)、阳性似然比（positive likelihood ratio ，+LR)、阴性似然比（negative likelihood ratio，- LR)、诊断比值比（diagnosis odds ratios，DOR)，并绘制SROC曲线，计算AUC及Q值，并使用漏斗图检测是否存在发表偏倚。

2　结果

2.1　文献检索结果

       初步筛选相关文献313篇，最终纳入13篇文献^{[1,3,6,7,9,10,11,12,13,14,15,16,17]}，共783例患者。其中英文8篇^{[1,3,6,13,14,15,16,17]}，中文5篇^{[7,9,10,11,12]}。文献筛选流程图如图1。其中DWI鉴别胆囊良恶性病变的文献有8篇^{[3,7,12,13,14,15,16,17]}，使用ADC值鉴别胆囊良恶性病变的文献10篇^{[1,3,6,9,10,11,12,13,14,15]}。

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图1  文献筛选流程图
Fig. 1  Flow diagram showing the study selection process for the meta-analysis.

2.2　纳入研究的基本特征

       纳入文献的基本特征见表1及表2，表1为DWI定性评估的胆囊良恶性病变诊断性能纳入研究的基本特征，表2为用ADC值定量评估胆囊良恶性病变诊断性能纳入研究的基本特征

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表1  纳入研究的基本特征1
Tab. 1  The basic characteristics of the included studies 1

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表2  纳入研究的基本特征2
Tab. 2  The basic characteristics of the included studies 2

2.3　纳入研究的偏倚风险评价

       使用Review Manager 5.3软件及QUADAS-2文献质量评价工具评价纳入文献的质量（图2)。本研究纳入的文献中，有3篇盲法报道不清楚^[1,9,17]，有8篇文献磁共振检查时间与金标准的检查时间间隔不清^{[7, 9,10,11,12, 15,16,17]}。运用软件Stata1 2.0分别绘制DWI及ADC鉴别胆囊良恶性病变发表偏倚漏斗图（图3)，结果显示，直线两侧的黑点基本对称，未提示有明显的发表偏倚。

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图2  纳入研究的偏倚风险评价结果。显示纳入的研究中诊断试验的实施过程及金标准选择较合理，提示纳入的研究具有较高的质量
Fig. 2  Overall risk bias assessment of the included studies. The results showed that the implementation process of diagnostic tests and the selection of gold standard were reasonable, suggesting that the included studies had high quality.

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图3  A：DWI鉴别胆囊良恶性病变发表偏倚漏斗图；B：ADC鉴别胆囊良恶性病变发表偏倚漏斗图。结果显示，直线两侧的黑点基本对称，未提示有明显的发表偏倚
图4  A：DWI诊断胆囊良恶性病变总敏感度森林图；B：DWI诊断胆囊良恶性病变总特异度森林图；C：ADC诊断胆囊良恶性病变总敏感度森林图；D：ADC诊断胆囊良恶性病变总特异度森林图
Fig. 3  A and B: Funnel plot of DWI and ADC for differentiating benign and malignant gallbladder lesions. The results showed that the black spots on both sides of the line were basically symmetrical, and there was no obvious publication bias.
Fig. 4  A and B: Meta-analysis results of DWI for differentiating benign and malignant gallbladder lesions. A: forest plot of total sensitivity. B: forest plot of total specificity. C and D: Meta-analysis results of ADC for differentiating benign and malignant gallbladder lesions.

2.4　阈值效应分析

       DWI及ADC鉴别胆囊良恶性病变的SROC曲线均不呈肩臂状分布，DWI鉴别胆囊良恶性病变的Spearman相关系数r=0.310 ，P=0.456 ；ADC值鉴别胆囊良恶性病变的Spearman相关系数r=0.159，P=0.662；说明均不存在阈值效应。

2.5　Meta分析结果

       DWI定性评价胆囊良恶性疾病的研究Sen合并、Spe合并，其I²值分别为：61.71%(95%CI，32.19~91.22)、59.41%(95%CI，27.87~91.51)，均存在高度异质性。且ADC值鉴别胆囊良恶性疾病的研究Sen合并的I²值为47.76%(95%CI，9.14~85.77)，存在中等度的异质性；Spe合并的I²值为79.73%(95%CI，67.77~91.69)，均存在高度异质性。通过Meta回归分析异质性来源，结果显示，所纳入的8篇DWI定性评估的胆囊良恶性病变的文献异质性主要来源是胆囊病变类型(P=0.026，95%CI 0.16~4.47）及b值(P=0.023，95%CI 0.02~5.04)；10篇ADC值定量评估胆囊良恶性病变的文献异质性主要来源是胆囊病变的类型(P=0.013，95%CI 0.11~1.72)、b值(P=0.013 ，95%CI 0.02~5.04)、场强(P=0.025 ，95%CI 0.05~2.92）及ADC临界值(P=0.001 ，95%CI 0.66~1.07)。DWI定性鉴别胆囊良恶性病变的Sen合并为0.88(95%CI，0.78~0.94)、Spe合并为0.85(95 %CI，0.79~0.89)、+LR合并为5.84(95%CI，3.97~8.59)、-LR合并为0.14(95%CI，0.07~0.28)、DOR合并为41.88 (95%CI，15.42~113.69)。ADC值鉴别胆囊良恶性病变的Sen合并为0.79(95%CI，0.71~0.86)、Spe合并为0.93(95%CI，0.83~0.97)、+LR合并为10.8(95%CI，4.7~25.1)、-LR合并为0.22(95%CI，0.16~0.32)、DOR合并为48(95%CI，18~127)。DWI及ADC诊断胆囊良恶性病变总敏感度及特异度森林图见图4。

       使用Meta-disc软件分别绘制DWI及ADC值鉴别胆囊良恶性病变的SROC曲线（图5)，其曲线下面积分别是0.93、Q^*为0.86，ADC值鉴别胆囊良恶性病变的SROC曲线0.89、Q^*为0.82；说明DWI及ADC值对于胆囊良恶性病变的鉴别具有较高的诊断价值。

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图5  A：DWI诊断胆囊良恶性病变的SROC曲线；B：ADC诊断胆囊良恶性病变的SROC曲线
Fig. 5  A and B SROC curve of the overall diagnostic performance of DWI and ADC for differentiating between benign and malignant gallbladder lesions.

3　讨论

       本研究所纳入的13篇文献中的金标准合理，但其在病例选择、疾病进展方面的报告质量参差不齐，其原因可能是纳入的研究中多为回顾性研究，且部分研究的磁共振扫描时间与金标准的检查时间间隔及盲法实施的过程文献中未明确交代，建议在今后的研究中尽量采用诊断性试验报告标准(STARD)^[18]，以提高诊断试验的报告质量。

       Meta分析结果显示，DWI鉴别胆囊良恶性病变的Sen合并为0.88(95%CI，0.78~0.94)、Spe合并为0.85(95%CI，0.79~0.89)，SROC曲线下面积为0.93、Q^*为0.86。ADC值鉴别胆囊良恶性病变的Sen合并为0.79(95%CI，0.71~0.86)、Spe合并为0.93(95%CI，0.83~0.97) ，SROC曲线下面积为0.89、Q^*为0.82。以上数据表明，DWI及ADC值在鉴别胆囊良恶性病变中均具有较高的诊断价值。因为DWI鉴别胆囊良恶性病变的SROC曲线下面积大于ADC值鉴别胆囊良恶性病变的SROC曲线下面积，所以DWI较ADC值诊断性能高。DWI及ADC值可以反映组织细胞中水分子扩散状态，所以其可以定性和定量地提供组织细胞微观运动方面信息，故在肿瘤良恶性鉴别中具有一定的优势^[19,20]，在胆囊良恶性病变的鉴别中也具有较大的诊断价值^[1,6,7]。所纳入的DWI定性评估的胆囊良恶性病变诊断性能的研究中，在判读DWI信号结果时将其进行分级，大多数研究在高b值的DWI图像中将胆囊内病灶信号分为三个等级^[3,8,12]：等信号病变（病变信号低于或与邻近肝实质相仿）、稍高信号病（病变信号高于邻近肝实质，但低于脾实质）及高信号病变（病变信号等于或高于脾实质）。但因不同组织及病变在DWI上的信号特点，除了受b值及水分子运动影响外，还会受到体内呼吸、脉搏、微循环变化和T2效应等因素影响^[21]。相对于DWI图像，ADC值更能准确地反映组织及病灶内部水分子的扩散度，研究表明，不同的b值不会影响ADC值的测量结果，但是大b值差时的测量结果较小b值差时更准确且稳定^[22]。因此，在实际临床应用中可通过测量病灶的ADC值消除这些影响；ADC值越低，病变为恶性的可能性越大。然而，虽然ADC值能在一定程度上反映活体组织内部水分子的扩散状态，但同时也会受到毛细血管微灌注的影响^[23]，运用ADC值来判断病变的良恶性也存在一定的局限性，因此，才需要双指数、拉伸指数模型测值，消除微灌注的影响。所以我们在鉴别胆囊良恶性病变时，应同时结合DWI的高信号强度、ADC值及常规序列及增强序列图像，此外，还需要应用IVIM、DKI等技术来进一步提高诊断的准确性。

       本研究异质性检验表明，DWI及ADC值鉴别胆囊良恶性疾病的研究所纳入的文献均有异质性，因而采用随机效应模型对其进行Meta分析。通过Meta回归分析异质性来源，结果显示胆囊病变类型、b值、场强及ADC临界值具有异质性，产生异质性原因可能是：(1)所纳入研究中胆囊病变类型类型多样，13篇文献中所涉及的胆囊恶性病变主要包括腺癌、腺肉瘤、神经内分泌肿瘤、鳞癌等，良性病变主要包括腺瘤、增生性息肉、黄色肉芽肿性胆囊炎、胆囊炎、胆囊腺肌症；(2）各项研究中判读DWI图像的b值不统一，可能会对DWI定性评估的胆囊良恶性病变的研究结果造成不准确；(3）各研究所应用的MR磁场强度为1.5 T及3.0 T，多数研究使用1.5 T设备进行检查，所以还需用3.0 T MR设备进行多中心、大样本的研究才能得到符合当下真实检查情况；(4）所纳入读的10篇ADC值定量评估胆囊良恶性病变的文献中，ADC值的临界值均不相同，造成了较高的异质性。文中2组漏斗图均基本对称，不存在发表偏倚。本研究对纳入的文献进行严格的质量控制，制定严格的文献纳入、排除标准，并对纳入文献进行质量评价，以保证本研究结果可信性。但本研究仍存在不足之处：(1)多数研究的磁共振检查时间与金标准的检查时间间隔不清，可能会导致选择偏倚；(2)目前对于胆囊良恶性病变的鉴别，尚无统一的ADC值阈值标准，可能会对结果产生一定的影响；(3）本研究只纳入中文和英文文献，因而存在语种差异，可能会影响研究结果，因此需要更多的研究来进一步证实。

       综上所述，磁共振扩散加权成像在鉴别诊断方面具有较高的敏感性和特异性，可以有效地为临床诊疗提供依据。