功能性磁共振成像(functional magnetic resonance imaging，fMRI）是为了证明大脑代谢的区域性、时变变化而开发的一类成像方法。这些代谢变化可能是任务诱导的认知状态变化或静息大脑无调节过程的结果。fMRI自1990年问世以来，已经在认知神经科学、临床精神病学/心理学和手术前计划等领域的大量研究中得到应用。fMRI的普及源于其广泛的可用性、非侵入性、相对较低的成本和良好的空间分辨率。fMRI越来越多地用作疾病、监测治疗或研究药理作用的生物标志物。fMRI问世以来有着广泛的应用并对多个学科产生重要的影响。本文将从fMRI的起源说起，再介绍其重要影响和在各个领域中的应用研究，最后展望功能磁共振技术将来的应用和发展方向。

1　功能磁共振成像技术

1.1　功能磁共振的问世

       MRI大约在1984年开始在临床上广泛应用，6年后John Belliveau博士在马萨诸塞州总医院第一次成功地进行fMRI实验。Belliveau在视觉刺激前后连续注射两次钆，并利用平面回波序列收集，从而获得视觉刺激之前及刺激期间的脑血容量图。这两张血容积量图（活动减去休息）相减的图于1991年11月1日发表于《科学》杂志^[1]，并作为科学杂志的封面，图片显示了在视觉刺激下视觉皮层激活的局部血容量增加图。尽管现在已经极少利用脑血容积检测脑功能，但是在当时开启了利用磁共振成像映射人类大脑激活的一种方法。自1991年初以来，利用内源性对比（氧合血红蛋白和脱氧血红蛋白）进行fMRI研究迅猛地发展起来了。1991年春夏季的某个时候，来自明尼苏达州和马萨诸塞州总医院的研究小组利用内源性血氧水平依赖性(blood oxygen level dependent，BOLD）对比获得了第一个成功的功能磁共振结果^[2,3,4]。该结果于1991年8月在旧金山磁共振会议上进行了口头报告。随后在1992年和1993年，各大实验室相继取得了基于BOLD脑功能成像实验成果^{[5,6,7,8,9,10]}。

1.2　功能磁共振的原理

       fMRI属于MRI中的一种成像方法，磁共振图像可以包含许多不同类型的对比度，如T1加权、T2加权、磁化率、脑血流量等。为了更好地理解fMRI机制，首先需要了解脑代谢机制。

       脑内神经信号传导的过程包括动作电位的形成和传播、小泡与突触前连接的结合、神经递质通过突触间隙的释放、突触后结构中动作电位的接收和再生、清除多余的神经递质等需要消耗三磷酸腺苷形式的能量。这种核苷酸主要由糖酵解氧化葡萄糖产生的线粒体产生，其产生的副产物是二氧化碳。当大脑的某个区域执行认知任务上调（即激活）时，额外的神经放电和其他增加的信号过程会导致局部能量需求增加，进而导致局部脑区的氧代谢率上调(CMRO2)^[11]。由于靠近毛细血管的组织中局部储存的氧气被糖酵解暂时消耗，废物积聚，各种化学信号（CO2、NO、H⁺)在毛细血管床上游的动脉括约肌中引起血管舒缩反应，导致这些血管扩张。血流量的增加可使局部氧气的浓度得到恢复，以克服短暂的不足；然而，供氧量比补偿CMRO2增加所需的氧量还要多，即供大于求。因此在神经激活的最初导致脱氧血红蛋白的积聚，血管内和血管外空间中的氧合血红蛋白的减少，随后在一两秒钟内出现血管舒张反应，使情况逆转，导致相比于静息状态局部氧合血红蛋白浓度增加，脱氧血红蛋白浓度减少^[12,13]。这个过程被描述为对神经事件的血流动力学反应。

       因此，神经活动增强主要有两个后果：局部脑血流增加和血红蛋白氧合浓度变化（简称BOLD对比），这都可以通过MRI检测到。脑血流的变化可以通过注射对比剂和自旋标记灌注加权MRI观察到。然而，与BOLD方法相比，自旋标记灌注加权成像的敏感性降低，采集时间增加，对运动的敏感性增加，因此其应用集中于基线脑血流的定量测量，或血管反应性研究，而不常用于脑功能的研究。

       神经活动增强第二种机制称为BOLD对比，最初在大鼠上观察到BOLD机制^[14,15]，随后在人类实验中被证实^{[5, 9,16,17]}，BOLD几乎是所有传统功能磁共振实验中使用的对比度。BOLD对比来源于红细胞周围磁场的变化。当血红蛋白完全和氧气结合时，变成氧合血红蛋白，氧合血红蛋白是抗磁性的，并且其磁性和脑组织差异很小，不可区分。然而，完全脱氧时，脱氧血红蛋白有4个不成对的电子，并且是高度顺磁性的。这种顺磁性造成局部场的不均匀，导致磁场中的局部梯度，其强度取决于脱氧血红蛋白浓度。这些内源性梯度依次通过扩散和体素内散相分别调节血管内和血管外血液的T2和T2^*弛豫时间。使用梯度重聚回波（gradient echo，GRE) MRI脉冲序列，采集到磁共振信号对T2^*和T2敏感。采用1.5 T和3.0 T磁共振设备时T2^*对比度占主导地位且在小静脉中最大^[18]，而在较高场强时，T2弛豫的扩散加权对比度变得更重要，因为信号优先在毛细血管和组织中产生，并通过自旋回波采集，提供了良好的空间特性^[19,20]。由于大多数fMRI目前在3特斯拉或以下进行，为增加T2^*对比度BOLD fMRI主要采用GRE方法。

1.3　功能磁共振的实验方法

       任务态功能磁共振研究试图在扫描过程中给予被试视觉、听觉或其他刺激，从而诱导大脑的不同神经状态，并通过比较不同状态下记录的信号获得激活图。因此，采用快速扫描模式采集每个图像显得尤为重要，避免输入与脑功能活动无关的噪声信号，如呼吸、心血管噪声以及头动。一般来说，大多数fMRI是使用平面回波成像方法进行的，该方法可以在典型分辨率(3.4 mm × 3.4 mm × 4 mm体素大小）下，在大约60 ms内收集二维图像的数据。通常用32个二维切片进行全脑扫描，重复时间为2 s／帧。得到扫描中的每个体素的一个时间序列，随后根据任务设计进行分析。

       典型的功能磁共振任务激活实验利用视觉、听觉或其他刺激来交替诱导受试者的两种或两种以上不同的认知状态，同时如上文所述收集连续fMRI数据。在任务设计中至少一个状态成为控制状态（基线），另外的称为实验状态，目的是检验不同状态之间脑功能信号不同的假设。当使用模块设计，扫描期间实验条件和控制条件交替进行，每个模块通常有几十秒的时长。模块设计是检测激活的最佳设计，但当需要描述血流动力学响应的振幅或时间时，加入随机变化的时间(jitter)的事件相关设计更为优越。在事件相关设计中，任务事件相对较短，并且在非恒定的实验间隔内发生，控制条件的周期较长，这使得血流动力学反应更充分地回到基线。jitter用于在整个时间序列中对时间频率较高的血流动力学反应进行采样，但也可用于诱导期望的认知策略，例如避免预期反应或保持注意力。

       从测量的时间序列数据中得出有效结论在很大程度上取决于任务的设计。研究者必须注意，在实验条件和控制条件之间，只有感兴趣的任务的影响，而注意力和价态等混杂影响保持不变或不相关。在一些研究中这是很简单的，例如使用感觉任务进行术前定位，目的只是定位激活，以便在手术后维持重要的大脑功能。在这种情况下，只要信号强度足以描述手术干预期间要保留的功能性基质，信号强度就无关紧要。然而，在许多其他情况下需要比较推理，例如任务难度对认知过程影响的参数研究，因此必须考虑对学习、适应和显著性等因素的控制。

1.4　功能磁共振的数据分析方法

       一旦采集到图像，就必须对时间序列数据进行处理，以获得大脑激活图。因为BOLD信号很小（在许多关于更高认知过程的研究中小于1%)，简单地在实验和控制条件下平均图像，然后减法不足以可靠地确定差异，因为噪音干扰会造成错误的激活位置。噪声源于受试者本身和电子设备的热源、头部的整体运动、心脏和呼吸诱发的噪声以及基线神经代谢的变化。由于噪声有时可能大于感兴趣的信号，fMRI分析使用统计测试比较状态之间的信号差异。这些测试产生了一个激活图，它是大脑状态不同概率的函数。激活的统计测试可以使用通用线性模型^[21,22]、与模型回归量的互相关，或基于数据驱动方法中的独立成分分析^[23]。测试所获得数据的模型包括感兴趣的实验设计以及不感兴趣的"干扰的回归信号"，例如信号漂移、运动和反映在全局或白质信号中的噪声。在所有情况下，激活测试之前都有一系列的预处理步骤。预处理的步骤可以包括以下全部或部分：时间校正，头动校正，配准，滤波和空间平滑。

2　功能磁共振的应用

       fMRI的诞生对心理学、神经科学、医学有着重要的推动作用。在近30年中，fMRI推动了多学科的发展和融合，促进学科交叉及科学技术的发展。以下将综述fMRI在临床医学、认知神经科学、精神疾病等领域的广泛应用和深远影响。

2.1　临床应用

2.1.1　手术前计划

       在一些医疗机构中，fMRI通常用于侵入性神经外科手术的手术前计划。fMRI已成为手术前感觉运动成像和语言区定位的常用工具^[24,25]。fMRI改变了许多患者的手术选择。Pillai等^[26]全面回顾概述了许多研究实例，这些研究报告了fMRI在术前规划方面的医疗和实际益处，包括减少手术时间，以及在相当大比例的病例中减少对瓦达测试的需要。然而，虽然在手术前计划中使用fMRI有非常积极的迹象，但它还没有被广泛采用。也许最大的原因是，目前还没有一项控制良好的研究能最终证明其有效性。Sunaert^[27]在对肿瘤切除术前计划的回顾中指出，随机试验或结果研究明确显示，在术前应用fMRI时，对患者最终结果有益，但尚未充分使用。因此，越来越多的神经外科医生在手术前使用fMRI，但由于条件限制它还没有成为一种常规的使用程序。

2.1.2　治疗评价和康复评价

       fMRI作为一种无损伤的影像方法可以用于药物治疗后的观测和评价。fMRI研究有助于阐明复杂神经和神经精神疾病的潜在机制^[28]。疾病过程往往涉及复杂的大规模网络互动，超出了假定的主要疾病焦点。鉴于临床表型的复杂性和潜在的功能失调脑回路，fMRI可以用来探讨药物对功能神经解剖的药理作用，并有助于确定早期治疗反应、药物疗效机制和副作用，有可能促进中枢神经系统药物的发展。实际fMRI已经广泛用于一些主要神经精神和神经疾病以及相关的网络改变方面的研究，如情感障碍和情绪处理回路中的选择性血清素和去甲肾上腺素能再摄取抑制剂；癫痫和认知网络中的抗癫痫药物；注意缺陷／多动障碍和注意控制网络中的兴奋剂^[29]。功能磁共振还常用于患者的康复检测和评价^[30]。Hodics等^[31]通过综述文献发现fMRI是一种记录与中风恢复相关的神经活动变化的有效工具。

       fMRI在医学实践中发挥了越来越重要的作用，但大部分限于实验研究，医疗目的接受fMRI的患者数量仍然很少。要求对患者进行fMRI检查的医生总数量也很少，甚至神经外科医生的百分比也同样很小。因此，尽管fMRI仍有继续增长的潜力，但还不能说fMRI以一种戏剧性的方式改变了临床实践的世界。

2.2　认知神经科学

       fMRI对认知神经科学有着巨大的影响。例如在认知神经科学杂志（Journal of Cognitive Neuroscience)期刊上发表的文章中，从1990年的尚无人使用fMRI开始，到2019年fMRI已经发展成为迄今为止该杂志最常用的技术，近十年占该杂志文章的46%（基于Pubmed搜索估算）。但毫无疑问，心理学和认知神经科学界最广泛的部分已经采用fMRI作为研究大脑和行为之间联系的基本工具。fMRI用于认知神经科学研究内容包括与记忆相关的概念、学习机制、奖励通路、默认模式网络的发现和功能定义等^[32]。

       以大脑皮层的可塑性来回顾功能磁共振对认知科学的影响。无论是在正常发展的背景下，还是在对损伤的反应中，人类大脑的可塑性越来越得到认可。在广泛的可塑性领域中，引人注目的一个现象是：视觉皮层缺乏视觉的语言处理的作用。最近的研究表明，大脑皮层的两个部分，即额叶的语言处理区域和枕叶皮层的视觉处理区域，在受到各种损伤后可以被重新映射和重新功能重组到系统中去。例如，Bedny等^[33]研究显示，当先天失明的受试者执行语言理解任务时，枕皮质活跃。视觉皮层的活动与大脑典型的语言处理区域相似。Amedi等^[34]在一项实验中更直接地讨论了这种视觉皮层活动是否在语言处理中发挥作用的问题，这项任务需要使用语言记忆、动词生成和盲文阅读，该组中个体受试者的视觉皮层激活程度与他们在语言记忆任务中的表现密切相关，这表明视觉皮层激活不仅仅是辅助性的。Amedi等^[35]利用经颅磁刺激来破坏盲人和视力正常的受试者两个大脑各自的视觉皮层的活动，研究发现只有在盲人中，这种经颅磁刺激才会干扰语言任务的执行。

       fMRI在理解创伤后的大脑可塑性方面也发挥了重要作用。大脑的可塑性可以用于改善诸如创伤性脑损伤、中风和神经退行性疾病等的功能恢复^{[28, 30, 36]}。今天，我们了解到大脑的适应性比20年前认为的要强得多，在面对不断变化的需求时，大脑能够动态地改变其功能性神经解剖结构。

2.3　精神疾病

       功能磁共振在精神疾病中大量的研究，改变了人们对精神疾病的定义以及对其病因、治疗和预防的理解。首先fMRI影响了人们对精神疾病的态度。随着fMRI成为一种常规的诊断工具，大脑对精神任务的血流变化的测量方法与其他监测方法大致相同，精神病学对患者和其他医生来说与其他疾病相同^[37]。到目前为止人们利用功能磁共振发现许多和精神疾病相关的脑区的功能异常^[38,39,40]。荟萃分析发现首发精神分裂症患者前额叶背侧皮质、眶额叶皮质和颞叶，特别是在左颞上回存在功能异常^[41]。而腹外侧、背外侧、腹内侧和前扣带被认为与皮质边缘失调有关，这可能是双相情感障碍患者情绪状态的基础；而功能磁共振在双相情感障碍中被认为是预后、预测和治疗的潜在临床应用生物标志物^[42]。

       脑功能成像的研究也发现抑郁症的行为缺陷与特定区域连接的结构和功能异常有关，与抑郁症相关的病理网络是早期发现这种疾病的潜在有价值的生物标志物，它们可能通过药理学、心理学和脑刺激疗法进行调节和治疗^[43]。这些基于fMRI的研究为重新认识精神疾病的发病机制、提高对治疗效果的生物学机制的认识以及确定适当的刺激目标以优化精神疾病治疗的临床反应提供了新的机会。

2.4　意识、道德认知、决策

       fMRI的研究已经成为人们广泛接受的人类行为探针。功能磁共振不仅用于医学、神经认知科学，还用于哲学和经济学等。意识问题一直是心理学和哲学的一个挑战，现在神经科学已经进入讨论阶段。在这个讨论特别活跃的领域，意识问题已经成为医学和伦理问题，涉及到植物人和最低意识状态的人。Owen等^[44]报告了一个案例，他们利用fMRI研究结果证实，尽管被试满足了植物人状态诊断的临床标准，但该患者仍然能够理解口头命令，并通过大脑活动而不是通过语言或运动对其做出反应。功能磁共振使得人们对植物人状态和脑死亡有了新的认识和定义。此外，当被要求与作者合作时，她通过想象特定的任务来与作者合作的决定是一种明确的意图行为，毫无疑问，这证实了她有自我意识和环境意识。同样，Schiff等^[45]利用fMRI研究发现，一个意识不强的患者其神经回路和连接也是完好的。哲学家Greene等^[46]在一系列行为和功能磁共振研究中广泛探索了道德认知的大脑回路，fMRI数据支持一种道德判断理论，发现认知和情感在其判断过程中都起着至关重要的作用，有时是相互竞争的作用。Soon等^[47]使用fMRI研究大脑的决策过程，发现大脑在有意识地或明显地认识到决策之前的整整10 s内达到最终的行动决策。总之，基于功能磁共振研究的影响确实改变了世界。

3　功能磁共振成像的未来

       近30年来，fMRI技术迅速成熟，从只有少数实验室掌握实验成像方法，到目前发展了国际上广泛应用的认知神经科学和临床神经科学研究的工作平台。fMRI研究对神经和精神疾病的大脑系统表型的理解产生了相当大的影响，并且已经对新疗法的发展产生了一些影响。然而，fMRI对个别脑部疾病患者的直接益处迄今为止微乎其微。

3.1　fMRI技术发展

       未来fMRI技术会继续改进，比如随着硬件的改善进一步提高时间分辨率和空间分辨率。此外也会探索新的替代BOLD的方法，如直接检测神经电流^[48]和基于扩散的脑功能成像^[49]。但fMRI开发中的大部分研究已转向其应用，以回答认知神经科学中更复杂的问题。人类功能磁共振信号显示了一种空间模式，包含了关于一个人精神状态的详细信息。使用分类器可以获取这些信息，并在个体心理表征水平上研究大脑过程。因此使用激活图作为分类和状态变化算法的输入来预测或分类认知行为，例如预测大脑状态^[50]。实时功能磁共振的神经反馈技术取得了重大进展，使用隐式协议、外部奖励、多变量分析和连接性分析，可能使神经科学家能够探索改变行为中大脑活动的因果关系^[51]。在未来实时功能磁共振将更多地用于增加脑的自我控制和临床治疗中^[52,53]。

3.2　fMRI与药物开发

       脑疾病药物的开发被认为是特别有风险的。因此，许多制药公司最近撤回了他们在精神分裂症、抑郁症、成瘾和其他精神健康障碍的新药开发项目上的投资。在精神病学中发现新药物的一个关键问题是，诊断类别或适应证的定义是非生物学的，主要是根据临床症状列表，但药物靶点（受体、离子通道等）的定义是生物学的。因此，在药物从目标验证和临床前研究向患者或健康志愿者的临床研究过渡的同时，生物和临床领域之间存在着一条断层线，它切断了药物的开发过程。fMRI可以更有效地填补这一空白，通过向动物和人类提供药物作用的翻译标记，以及在大脑系统水平上验证药物靶点。前人利用fMRI时间序列、功能连接和网络的药物效应进行了一些开创性研究^[54]。fMRI被认为有潜力大大提高开发新的治疗药物的过程中普遍存在的健康状况。然而，由于各种技术、生物和战略障碍继续限制进展，fMRI在药物开发中的使用仍然相对有限。相信在未来几年或几十年fMRI在药物开发方面会有更广泛的应用，成为更有效的工具^[55]。

3.3　fMRI与临床决策

       在某些临床情况下，已经证明单个患者进行功能磁共振扫描对该患者的治疗是有用的。例如使用简单的激活任务来绘制神经外科患者运动、感觉和语言功能的区域。外科团队已经使用fMRI功能图来计划手术的方案，以尽量减少对非疾病但功能重要脑区的影响。此外，利用fMRI对昏迷患者进行研究，可以对持续性植物人状态患者的意识水平和恢复概率进行决策^[56]。结构磁共振已经成为当今临床神经放射学、神经学和神经外科的重要诊断工具，而功能磁共振仍然是一种研究技术。随着磁共振成像设备的普及和数据处理方法的完善，fMRI将会在临床决策中发挥更大的作用。

       综上，fMRI自20世纪90年代初开始，在已发表的研究中经历了一个令人兴奋的发展过程，并呈指数增长，在临床应用中变得司空见惯，如术前计划、基础认知神经科学研究、行为矫正和行为训练等。在fMRI的指导下，更加复杂的大脑网络建模肯定会对人类大脑有一个新理解。