海洛因滥用已演变为世界性问题，吸毒人员数量激增并趋向年轻化，引发一系列社会矛盾。海洛因成瘾是一种慢性、复发性脑疾病，具有高度的精神和躯体依赖性，戒毒后重返社会困难，复吸率居高不下。目前尚未找到一种行之有效的彻底根除毒瘾的治疗方法。美沙酮维持治疗（methadone maintenance treatment，MMT)是国家对海洛因成瘾治疗做出的重大决策，由多部门密切合作，共同实施，能有效帮助海洛因成瘾患者降低毒品渴求，消除戒断症状，减少传染病，恢复正常生活等。强制戒断（protracted abstinence，PA）是我国《禁毒法》颁布生效的一种行政干预的戒毒措施，严格限制戒毒人员的人身自由，杜绝戒毒者与毒品接触，在我国戒毒管理法中占有非常重要的地位。两种干预措施旨在降低成瘾者的复吸率，使成瘾者完全戒断毒品。然而，哪种干预方式更有利于海洛因成瘾者恢复，目前尚不清楚。

       低频振幅（amplitude of low frequency fluctuation，ALFF)是一种静息态的功能磁共振成像技术，用于测量神经活动中血氧水平依赖的功能磁共振成像信号强度^[1]，从能量角度评估大脑每个体素幅值大小，通过计算人脑静息时局部自发性脑活动的强度评估大脑生理状况，幅度越大脑区活动越强烈，是反映神经元活动的神经系统标志物^[2,3]。基于ALFF算法的静息态功能磁共振技术在脑研究中得到了越来越广泛的应用^[4,5]，为研究成瘾特征与局部脑功能区变化间的联系开辟了一条全新的认识思路^[6]。

       本研究探讨强制戒断和美沙酮维持治疗两种干预措施对海洛因成瘾者大脑ALFF功能影响的差异，以期提高两种干预措施的疗效及筛选有效的神经影像学疗效评价靶点提供客观的实验数据。

1　材料与方法

1.1　研究对象

       于2014年6~11月在西安市蓝田戒毒所招募戒断约1年的海洛因成瘾者(PA组），在西安市灞桥区美沙酮门诊招募持续服用美沙酮约1年的海洛因成瘾者（MMT组）。纳入标准：(1)符合《美国精神疾病诊断与统计手册》第五版（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders-Fifth Edition，DSM-V）中关于物质成瘾诊断标准；(2）汉族；(3）年龄18~50岁；(4）右利手。排除标准：(1）脑部有器质性病变或外伤史；(2）现有或曾患有心、肝、肾等脏器功能严重不全疾病，脑血管、糖尿病等慢性病史；(3）接受过或正接受抗精神病药物治疗；(4）除海洛因与尼古丁外，有其他物质成瘾史（酒精、冰毒）及行为成瘾史（赌博、网络）；(5)磁共振检查禁忌证；(6）幽闭恐惧症或依从性差者。在空军军医大学唐都医院社区招募年龄、受教育程度相匹配的健康志愿者35名作为正常对照组（healthy control，HC组）。所有受试者均为男性。

       本试验已通过空军军医大学唐都医院伦理委员会批准，所有受试者均被告知研究目的、研究内容以及注意事项，自愿参加本研究，并签订知情同意书。

1.2　磁共振数据采集

       告知所有受试者在该研究前8 h禁止摄入酒、咖啡、茶以及服用其他兴奋性或抑制性物质或药物，检查时毒品尿检应为阴性，并告知检查基本流程。使用GE 3.0 T (Signa Excite HD）磁共振仪、8通道头线圈进行磁共振数据采集。扫描中要求受试者戴耳塞，泡沫垫固定头部不动。扫描过程中嘱咐受试者处于静息状态（睁眼注视投影仪"十"字，保持安静清醒状态，尽量避免有意义的思想活动）。正式扫描前进行1 min模拟扫描，以适应磁体环境。然后依次采集T2WI、静息态功能像、高分辨率T1WI。单次激发梯度平面回波序列采集静息态功能像，具体参数：重复时间(time of repetition，TR) 2000 ms，回波时间（time of echo，TE) 30 ms，激励次数（NEX) 1，翻转角（flip angle，FA) 90° ，视野（field of view，FOV) 256 mm × 256 mm，矩阵64 × 64，层厚4 mm，层间隔0 mm，全脑采集共32层，150个时间点。快速扰相梯度回波序列采集高分辨率T1WI，具体参数：TR 8 ms ，TE 3.0 ms，FOV 256 mm × 256 mm，矩阵256 × 256，空间分辨率1 mm × 1 mm × 1 mm，共166层。结构像由两名经验丰富的主治医师进行审阅，以排除脑实质存在器质性病变的受试者。

1.3　磁共振数据处理

       基于matlab(https://ww2.mathworks.cn/）平台利用dpabi 2.3^[7]及SPM12(https://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm/)软件对静息态影像数据进行预处理。具体步骤为：(1)格式转化。DICOM格式转化为该软件所需的NIFTI格式；(2）时间校正。对隔层扫描的磁共振数据进行时间校正使其每个TR内的所有层在同一时间点，消除隔层扫描时间差；(3）头动校正。对6个头动参数(X/Y/Z轴的平移参数和旋转参数）进行计算，剔除头动平移>1.5 mm、旋转>1°的受试者数据；(4)分割。分割出大脑白质、灰质、脑脊液，可提高配准精度及灰质信号准确性；(5）回归协变量。回归24个头动方向、脑脊液信号、白质信号；(6）空间标准化。将受试者的图像配准至一个标准空间，消除不同受试者之间的大脑结构差异；(7）高斯平滑。使用半高全宽（full width at half maximum，FWHM）为6 mm×6 mm × 6 mm平滑核进行空间平滑，提高信噪比；(8)去线性漂移。剔除磁体长时间采集导致的温度漂移。

       3组受试者均无因头动排除。经过预处理后，提取每个大脑体素时间序列，通过低频段(0.01~0.08 Hz)滤波，时间域信号经过傅里叶转化为频率域信号，进而得到能量谱，再取平方根计算得ALFF值，获得每个脑体素神经元活动强度。

1.4　统计学分析

1.4.1　一般性资料

       应用SPSS 20.0统计分析软件对3组的人口学计量资料进行描述性统计。采用方差分析进行3组间比较，两独立样本t检验进行两组间比较。P<0.05为差异有统计学意义，α=0.05为检验水准。

1.4.2　影像学资料

       使用dpabi 2.3中统计模块对影像结果进行分析：3组采用方差分析，P<0.001，GRF校正。提取3组有显著性差异脑区的ALFF值，应用SPSS 20.0软件进行事后分析，LSD校正。

1.4.3　相关分析

       进一步分析经过1年干预后成瘾者大脑ALFF变化与戒断时间的相关性，在PA组与MMT组内提取各显著性差异脑区ALFF值与戒断时间作Pearson相关性分析。

2　结果

2.1　行为学

       经过纳入排除标准后，17名强制戒断的海洛因成瘾者（PA组）纳入本研究，其戒断时间为（11.06±1.39)个月；16名美沙酮维持治疗的海洛因成瘾者（MMT组）的治疗时间为（11.83±2.14）个月。HC组、MMT组及PA组被试在年龄、受教育程度、每日吸烟量、吸烟时间均无显著性差异；PA组与MMT组在每日海洛因用量存在显著性差异，在戒断时间、海洛因食用时间及总量均无显著性差异（表1)。

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表1  3组受试者人口学比较
Tab. 1  Three groups of demographic scale

2.2　影像学

       3组被试大脑自发的低频振幅在右侧距状回、左侧小脑上回、右侧内侧额上回、右侧辅助运动区存在显著性差异，见表2，图1。

       3组被试事后两两比较发现：(1) PA组、HC组在右侧距状回ALFF值均与MMT组存在显著性差异，且PA组趋近于HC组；(2) MMT组、HC组在左侧小脑上回ALFF值与PA组均存在显著性差异；(3) PA组、MMT组在右侧内侧额上回ALFF值均与HC组存在显著性差异，且MMT组、PA组均低于HC组；(4) PA组、HC组在右侧辅助运动区ALFF值均与MMT组存在显著性差异，且PA组更趋近于HC组。见图2。

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图1  3组被试大脑ALFF存在差异脑区，右侧距状回、左侧小脑上回、右侧内侧额上回、右侧辅助运动区存在显著性差异
Fig. 1  There were significant differences in ALFF values in the right calcarine gyrus, the left superior cerebellar gyrus, the right medial superior frontal gyrus and the right supplementary motor area among the three groups.

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图2  3组被试大脑ALFF值差异事后分析
Fig. 2  Post hoc analysis of differences in ALFF values in three groups of brains.注：^**P<0.01，^***P<0.001。

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表2  3组被试脑区ALFF值差异
Tab. 2  Differences of ALFF values in the three groups of subjects

2.3　相关性分析

       相关性分析显示，MMT组右侧内侧额上回ALFF值与美沙酮维持治疗时间（月）呈负相关性(r=-0.67，P=0.004)，PA组右侧距状回ALFF值与强制戒断时间（月）呈负相关性(r=-0.54，P=0.02)（图3)。余差异脑区与MMT组或PA组均无相关性。

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图3  相关性分析图。A：美沙酮维持治疗组的右侧内侧额上回ALFF值与美沙酮维持治疗时间具有负相关性；B：强制戒断组的右侧距状回ALFF值与强制戒断时间具有负相关性
Fig. 3  Correlation analysis graph. A: The right medial superior frontal ALFF value of the methadone maintenance treatment group was negatively correlated with the methadone maintenance treatment time; B: The right calcarine gyrus ALFF value of the protracted abstinence group was negatively correlated with the mandatory withdrawal time.

3　讨论

       低频振幅反映静息状态时局部自发性脑活动的强度，是人脑内源性神经生理过程，可作为一种可靠的脑活动幅度测量方法，也是许多神经系统疾病的可靠生物标志物^[8,9]。本研究发现，正常对照组、美沙酮维持治疗组与强制戒断组在右侧距状回、左侧小脑上回、右侧内侧额上回、右侧辅助运动区ALFF值存在显著性差异；且强制戒断组在右侧距状回、右侧辅助运动区脑活动更趋近于正常组。结果表明，经过约12个月后，美沙酮维持治疗者与强制戒断者在部分成瘾脑区仍存在异常，但强制戒断可能更有利于海洛因成瘾者脑功能恢复。

       美沙酮维持治疗是世界主流的海洛因成瘾治疗方式，可有效地缓解海洛因成瘾者的稽延性戒断症状，降低对海洛因的渴求，远离毒品，减少疾病传播，回归正常生活。然而，在实施过程中也带来了一些困扰，长期服用美沙酮可能会造成海洛因成瘾者认知行为能力损伤；一旦停药，带来焦虑、失眠、暴躁等强烈副作用；是一种小毒替大毒的治疗方式，无法彻底根除成瘾。强制戒断具有相对封闭的场所环境，对戒毒人员进行严格的监控和管理，有效阻断戒毒人员与外界的联系，有效隔离接触毒品的机会。我国修订后的《禁毒法》规定，强制戒断期限为2年，对戒毒达到1年和2年时，主管部门将进行科学的诊断评估，对戒毒人员提出下一步意见与建议。因此，本研究对两种干预措施约1年的成瘾者进行静息态功能磁共振数据采集，分析强制戒断与美沙酮维持治疗干预海洛因成瘾者1年后大脑自发性脑活动强度，为成瘾治疗提供影像学数据，为美沙酮维持治疗与《禁毒法》提供评估依据。

       本研究结果发现，与正常组相比，美沙酮维持治疗组和强制戒断组在左侧内侧额上回的ALFF值均存在显著性差异，且显著性降低，这与先前的研究研结果基本一致^[10]。内侧前额叶是高级认知功能区，执行认知控制功能。长期吸食海洛因将导致该区域功能受损，自我控制能力降低，更易冲动而无法抗拒对毒品的诱惑与渴求^[11]。经过约1年的美沙酮维持治疗或强制戒断后，这些受损的认知功能脑区仍存在异常，干预结束后面对毒品或相关环境刺激时，更倾向于做出高风险决策，可能无法抑制对海洛因食用的冲动，导致复吸的发生，继而形成戒断-复吸的恶性循环。相关结果显示，美沙酮维持治疗组左侧内侧前额叶的ALFF值与维持治疗时间呈负相关性，表明不断地延长治疗时间，成瘾者大脑内侧前额叶活动强度可能越低，其抑制控制能力逐步下降，这可能也与美沙酮药物有关。张东升等^[12]通过GONOGO任务研究发现，美沙酮可能损伤海洛因成瘾者抑制控制能力，更易冲动做出高风险决策。

       距状回与视觉空间意象等有关，辅助运动区在动作启动、反应选择和运动计划中起重要作用^[13]。美沙酮维持治疗组与正常组、强制戒断组均存在显著性差异，而强制戒断组趋于正常组，表明干预约1年后，强制戒断组在视觉空间和运动功能可能恢复正常。相关分析结果显示，随着强制戒断时间的延长，海洛因成瘾者大脑距状回ALFF激活呈负增长，这与本研究的距状回事后分析两两比较结果相互印证，即强制戒断时间越长，有利于该功能脑区的恢复。美沙酮维持治疗的海洛因成瘾者其功能仍存在异常，是否通过延长治疗时间、增减剂量或增加辅助治疗提高恢复可能有待进一步研究证实。

       本研究不足之处：(1) ALFF提供大脑自发性脑活动强度，成瘾者经过该两种干预措施后，其脑网络活动强度是否恢复正常尚需研究；(2)该研究获得组间存在差异脑区，但脑区之间信息传递方向如何待进一步探索。

       总之，本研究通过静息态功能磁共振成像技术对干预约1年美沙酮维持治疗组与强制戒断组进行影像学脑功能分析，结果发现，成瘾者在额叶、距状回、辅助运动区及小脑功能仍存在异常，但强制戒断组部分脑区功能更趋近于正常组。结果表明，经过1年的干预，强制戒断较美沙酮维持治疗可能更利于海洛因成瘾者大脑部分功能恢复。