先兆子痫(preeclampsia，PE）是妊娠期特有的疾病，被认为是孕产妇和胎儿发病率和死亡率的主要原因，患病率为3%~10%^[1]。PE的临床特征是胎盘形成的异常血管反应，导致包括大脑在内的多个器官系统广泛的内皮功能障碍^[2]。PE的发病机制与广泛的内皮功能障碍有关，其特点是促血管生成蛋白和抗血管生成蛋白失衡^[3,4]，并且某些妊娠激素可以在神经元水平上重塑孕妇的大脑^[5]。一些研究报道，有先兆子痫病史(history of preeclampsia，HPE）的女性会更频繁地出现脑白质病变（white matter lesions，WML)^[6,7]和认知功能障碍（cognitive impairment)^[8] ，并对身体、社会和情绪以及生活质量产生负面影响。近年来，随着神经影像技术的飞速发展，研究者利用该技术在神经心理及认知方面进行了广泛的研究，在PE的研究中也取得了可喜的成绩。因此，本文从脑结构和功能的角度分别对PE的神经影像学研究进展进行综述。

1　PE患者大脑结构的变化

1.1　脑实质体积的变化

       在怀孕期间孕妇关注的焦点会从其自身健康转移到后代的身心健康上^[9,10]，这种变化根据报道是由妊娠期间胎盘、卵巢和大脑分泌的多种激素所引起的，这可能导致大脑结构的变化^[11]。有研究报道，在妊娠女性MRI的T1WI序列上，观察到脑实质体积的减小和脑室系统的增大。随着脑室系统增大，大脑实质体积减小，表明健康妊娠期间大脑体积总体上减少。此外，HPE的女性在妊娠期和分娩后40周与正常妊娠史(history of normotensive pregnancy，HNTP）的女性相比，HPE的女性大脑实质体积明显减小，但两组间脑室系统大小无差异^[12]。Mielke等^[13]研究发现，在对参加家庭血压项目遗传流行病学网络（genetic epidemiology network of arteriopathy，GENOA）的女性进行分析后，发现与有HNTP的女性相比，有HPE的女性在老年后脑实质体积相对较小。

1.2　灰质的变化

       在既往的研究中，关于妊娠期中枢神经系统(central nervous system，CNS）中灰质（gray matter)及其相关并发症的报道相对较少。灰质由神经元胞体、树突、有髓和无髓的轴突、突触、血管结构及胶质细胞组成^[14]。Hoekzema等^[15]报道了初产妇在怀孕前后灰质出现显著变化，妊娠期前后皮质中线和双侧前额叶和颞叶灰质体积显著减少，妊娠后灰质体积减少最多可达24个月。此外，Siepmann等^[7]最近对有HPE (5~15年后）女性的大脑MRI研究表明，有HPE的女性与HNTP的女性相比，大脑灰质体积减少。大脑皮层下也发现了灰质体积的减少，从而加剧了总体灰质体积的减少。令人遗憾的是，既往的研究尽管从MRI中提取了灰质信号变化的各种情况，如突触数量、神经胶质细胞数量、神经元数量及树突结构等的变化，但还没有研究能够明确妊娠期和PE中灰质减少的特定分子机制。

1.3　白质的变化

       白质（white matter)完整性的改变是脑卒中和老年痴呆发展的预测因子^[16]。脑白质病变最近被认为是小血管病变的直接后果^[17]。WML被定义为在MRI的T2WI序列上可见大脑半球白质内出现高信号的区域。Best等^[18]指出，有HPE的女性，尤其是那些患有早发型PE的女性，在晚年有较高出现高血压、缺血性和出血性中风的风险，因此PE是WML的危险因素。

       值得注意的是，无论是在老年人还是在青年人中，WML的发生和进展的危险因素之一都是高血压(hypertension）的存在^[19,20]。Aukes等^[21]对重度WML的发病率进行了研究，其分析后发现有5~6年HPE的女性发病率为41%，有HPE的女性发病率为37%，而有HNTP的女性发病率为17%。在调整了年龄、高血压病史等混杂因素后，仍然发现PE和年龄与WML独立相关。类似地，在一项回顾性队列研究中^[22]，使用MRI来确定WML的严重程度和病变位置，发现有HPE的女性比HNTP的女性有更严重的WML，且主要是在额叶。

       另一方面，最近一项关于重度PE女性在分娩后6个月和1年时间点WML患病率的研究报道，有HPE的女性与HNTP的女性相比，其WML患病率高出了两倍^[23]。PE患者病变的区域主要分布在额叶或颞叶病变，并且这种改变可能是长期性的，因为这与可逆性后部脑病综合征（posterior reversible encephalopathy syndrome，PRES）主要发生在枕顶叶不同^[24]。此外，根据研究^[25,26]，胎次与WML的发生和进展无关。Siepmann等^[7]的一项研究报告了有HPE的女性与HNTP的女性相比颞叶的白质发生了更严重的变化。而另一项对有严重HPE的女性在分娩后立即、6个月和1年3个时间点WML发生和进展的纵向研究中报道了WML主要发生在额叶^[23]。此外，Siepmann等^[7]还报道了PE患者的颞叶显示出分数各向异性（fractional anisotropy ，FA）的显著降低和径向扩散系数（radial diffusivity，RD)的增加，这些都是MRI中诊断WML的指标。学者还发现这些白质微观结构损伤指标与PE后的时间存在正相关，其证明颞叶WML在PE后数年持续进展，并且假设这可能是研究人群在60岁时其总体WML出现明显差异的原因。

       当前研究发现，在HPE的女性中，大脑MRI上一致发现了异常的WML，且主要发生在额叶，目前还不清楚这些WML是否存在差异性，一项大型研究显示没有差异^[13]，但另一些研究报道，与HNTP的女性相比，有HPE的女性之间存在差异^{[7, 27]}。由于对白质病变的报道不同，目前无法将MRI上WML的严重程度合并在一起。年轻无症状个体WML的临床相关性尚不清楚。对老年患者的研究表明，WML对缺血性中风、认知功能障碍和痴呆的风险更高^[28]。此外，PE患者通常在确诊后不久进行MRI检查，这些WML可能是高血压疾病的一种表现，或者在PE患者中可能是一种不可逆转的病理损害。然而，考虑到年轻时大脑的代偿能力，PE患者的WML的临床表现可能要到很晚才会显现，因此有必要更长时间跟踪这些有HPE的女性，并在晚些时候客观地评估其认知功能。

2　PE患者大脑功能的变化

       在既往的研究中，有HPE的女性（经过0.25~6年)在经颅多普勒超声检查中表现出对视觉诱发脑血流反应的抑制反应^[29]。Martens等^[29]认为这些变化可能会影响大脑的血流动力学功能，这在临床上是通过认知功能障碍表现出来的。最近有研究通过运用体素内非相干性运动（intravoxel incoherent motion，IVIM）观察到PE患者的脑血容量和血流量低于正常妊娠和非妊娠妇女^[30]。一些学者的研究^[31]也证实了这种观点，其报道有HPE的女性会更频繁地出现认知功能障碍，尤其是短期和长期记忆力降低，并对身体、社会和情绪健康及生活质量产生负面影响。

       另一方面，Postma等^[26]观察到有7年HPE的女性反应速度较慢，认知功能障碍问卷评分较差，但在视觉感知、工作记忆、注意力、执行功能和长期记忆的客观指标上与血压正常的孕妇没有明显差异。此外，Mielke等^[13]还进行了一项认知测试，以评估有HPE的患者的整体认知和记忆语言领域、执行功能和反应力方面的变化情况，他们报道这些患者在反应力方面的表现较差。尽管调整了心血管疾病、高血压、高血压病程、高血压家族史等混杂因素，但妊娠高血压病史与认知功能障碍的关系仍然显著。因此，Mielke等得出结论，PE是认知功能障碍的独立预测因子。在一项研究中^[32]，学者分别对具有35年HPE的女性与年龄匹配的HNTP的女性进行全面的神经心理评估，包括工作记忆、学习和记忆、注意力、语言、感知过程和自我情绪的标准化问卷调查，PE组在生命后期表现出比HNTP的女性更大的认知功能障碍。然而，最近在一项回顾性队列研究中^[33]，人们在调整了年龄、体质量指数、高血压、教育程度和抑郁程度后，发现PE组和正常妊娠组之间认知功能没有明显差异。这说明PE与认知功能之间的关系还需要更多长时间的纵向实验来研究，并且认知功能障碍发生的潜在机制尚不清楚，可能与导致大脑功能变化的常见原因有关，如WML和动脉钙化等。

       鉴于有证据支持PE患者WML的存在和严重程度增加，以及缺血性中风和心血管疾病的风险增加^[34,35]，假设PE可能与早发痴呆症有关。然而，一些研究表明PE与痴呆的临床诊断之间似乎没有任何关联。不过这些研究通常集体评估痴呆症，而没有将神经退行性疾病与血管损伤引起的痴呆症区分开来，并且评估PE与痴呆之间关系的研究中包括未明确说明的痴呆症^[36,37]。另一项研究则只分析了PE与阿尔茨海默症（Alzheimer's dementia）的关系^[38]。此外，海马被认为是发挥记忆功能的重要区域，如空间／关系记忆、陈述性记忆等，因为内侧颞叶包含海马体，所以在HPE患者的颞叶中出现的进行性WML可能导致认知功能障碍和痴呆^{[7, 39]}的原因。

       高血压是脑血管疾病的主要危险因素之一，特别是小血管疾病及随后导致的WML、灰质神经元损失和脑梗死^[40]。中年高血压以及白质异常是血管性痴呆和AD进展的独立危险因素^[41]。Leffert等^[42]报道，有HPE的女性与HNTP的女性相比，PE可使卒中风险增加4~5倍，包括脑卒中在内的心血管疾病风险增加，有HPE的女性WML和认知功能障碍风险增加可能与血管性痴呆风险增加有关。长时间观察后发现，有HPE的女性在反应力下降和脑萎缩方面表现更显著，这表明HPE可能是判断女性在未来是否增加痴呆风险的一个预测因子。

3　小结

       综上所述，尽管目前PE的神经影像研究结果不尽相同，但可以肯定的是PE患者存在脑结构和功能的异常，这些改变可能是长期的。PE长期影响与生命后期的心血管疾病和中风的发生有关。由于大脑在PE期间经历过生理变化，这些大脑结构和功能的变化可能使PE女性在生命后期发生认知功能障碍。PE与神经系统疾病之间的相关性仍存在争议。未来的研究应该集中于研究PE和血管性痴呆之间的关系并且需要长期追踪大量有HPE和HNTP女性的队列，使用经过验证和统一的神经认知测试评估每个认知领域，并尝试控制混杂因素，包括高血压、教育和心理变量等。将多模态脑结构及功能研究结合神经认知测试，为进一步探明PE患者脑白质病变和认知功能障碍的神经病理生理机制提供客观影像学依据。