动脉自旋标记（arterial spin labeling，ASL）技术是一种反映组织血流灌注的功能性磁共振成像（functional MRI，fMRI)技术。大脑灌注（定义为每单位时间输送到一个组织单位的血液量）是一个众所周知的组织代谢和功能指标，而ASL可以产生定量的图像灌注。ASL作为一种无创性灌注功能成像，可能超越提供有关组织形状、大小和纹理的信息的定性图像，进入一个医学图像也是定量的世界。因此，ASL被证明是研究大脑功能的强大主力，并作为一个临床的突出工具，但它仍然是一个不断发展的技术^[1]。

1　ASL基本成像原理解读

1.1　ASL的基本原理

       1992年Williams等^[2]首创了基础ASL技术，ASL的运行原理是采用选择性反转恢复脉冲在成像平面附近的动脉内标记水质子。已经标记水质子进入成像平面后与未标记水质子交换，改变相应组织磁化率，反映血液灌注情况，从而生成对比度图像。ASL可在不使用对比剂的情况下对脑血流进行绝对定量^[3]。ASL的特点是信噪比（signal noise ratio，SNR）较低和较缓慢的时间和空间分辨率，而三维动脉自旋标记（three-dimensional ASL，3D-ASL）现已克服以上缺点，可用于多种疾病灌注的评估。

1.2　ASL的分类

       到目前为止，ASL已经发展出多种序列，根据标记方式的不同可分为连续动脉自旋标记（continuous arterial spin labeling，CASL）和脉冲动脉自旋标记(pulsed arterial spin labeling，PASL)，另外还有伪连续脉冲动脉自旋标记（pseudo-CASL，PCASL)和速率选择性动脉自旋标记（velocity selective-ASL，VSASL）等技术。

       CASL是通过连续快速反转射频脉冲标记即将进入相应图像采集区的动脉血，其主要优点是高SNR、大成像范围、能够根据需要任意调整标记平面、能够测量多层灌注图像^[4]。但是CASL技术对设备要求高，为了确保完全绝热转化氢质子磁化矢量的血液，需要在很长一段时间不断运用射频脉冲，使用联合梯度和血液的流动，且标记时间较长，仅当血液通过标记平面时质子才会反转，所以临床应用较少。

       PASL主要的优势在于对系统以及硬件的要求简单，易操作，在短时间采集及较广标记范围方面特点突出。但是由于PASL脉冲短，在脉冲传输时间时的灵敏度高，所以信噪比却更低，灌注均匀性较差，并且产生较重伪影，因而成像范围有限。

       PCASL技术主要是利用一系列间隔较短的射频脉冲在CASL序列中模拟连续的射频脉冲，可以实现磁化矢量在流动状态下的绝热反转效应^[5]。根据文献[6]，在设备要求方面PCASL无需采用额外的颈动脉标记线圈和能够进行长期射频的射频放大器，操作简便。

       VSASL采用的方法与前三者均不同，VSASL最初是为脑ASL开发的，用于在血流缓慢或延迟的情况下纠正常规ASL的错误，在该方法中无论位置如何，都可基于其速度对动脉血进行标记^[7]。由于标记方法对空间位置没有特殊选择性，避免了由于传输时间差异产生的问题。另外，可以有效地分辨不同的血流速率，现下VSASL的信噪比低于传统的ASL，主要原因是饱和脉冲而不是反转脉冲^[8]。

2　3D-ASL技术原理及优势

       3D-ASL借助稳定性及保真度高的射频平台，可达每秒约700次的准连续标记，完成全脑容积灌注大范围成像^[9]。连续式标记使3D-ASL成像灌注对比更加均匀稳定，大大提高了ASL灌注成像的可靠性。而且3D-ASL采用的螺旋K (Spiral K）空间采集技术形成于快速自旋回波（fast spin echo，FSE）基础之上，FSE信号读取比EPI不仅有更高的信噪比，还由于采用多个射频聚焦脉冲，从而可以从根本上消除主磁场或组织磁敏感差异所带来的信号波动，这对于脑灌注成像的定量分析至关重要，最终保证了重建影像的高保真度。Spiral也称为阿基米德螺旋，Spiral K空间填充是迄今为止效率最高的成像技术，比平面回波成像（echo planar imaging，EPI）高20%^[10]。采用Spiral采集方式不仅可以提高成像速度使得3D-ASL成像成为可能，同时Spiral采集具有K空间中心过采样和K空间中心更低的相位编码梯度等特点，可以获取更高的信噪比，并且对运动伪影相对不敏感，克服了传统的ASL技术的固有局限性。连续标记脉冲与Spiral高效率采集实现了3D容积灌注成像：三维容积采集不仅极大地提高了ASL灌注成像的信噪比，而且也实现了全脑广泛覆盖。

       3D-ASL技术检查最突出的优势是不需要对比剂，它是以内源性质子为对比剂的灌注成像技术，避免了对比剂潜在的不良反应风险，完全无创且成本较低、可重复检查、操作方便。3D-ASL虽然只能提供脑血流量（cerebral blood flow，CBF）参数，但CBF是反映脑血流动力学稳定性的重要参数，在脑血管疾病的应用中具有突出优势：3D-ASL的CBF参数与动态磁敏感对比增强灌注加权成像（dynamic susceptibility contrast enhanced perfusion weighted imaging，DSC-PWI）的相对血容量（relative cerebral blood volume，rCBV）在肿瘤定性和分级上一致；灌注成像在评价胶质瘤患者放、化疗疗效方面比常规增强扫描更可靠；也可用于颅内肿瘤的鉴别诊断，如转移瘤、淋巴瘤，在常规成像方法无法分辨的情况下，灌注成像可以提供重要信息^[11]。

3　3D-ASL的临床应用

3.1　3D-ASL在神经系统中的应用

3.1.1　脑肿瘤

       脑肿瘤有各种类型，对各种脑肿瘤的治疗方案和预后是不同的。恶性脑肿瘤预后差，治疗困难，易复发，良性肿瘤则反之。因此，对脑肿瘤的良恶性进行分级具有重要意义。3D-ASL是近年发展起来的一种新型容积灌注成像技术，与传统正电子发射体层成像(positron emission tomography，PET)、DSC-MRI技术相比，其优势明显。研究表明，经多次MRI增强检查后，钆对比剂可沉积于脑内^[12]。3D-ASL不需要注射对比剂，可反复检查，已逐渐成为脑肿瘤诊断、鉴别诊断、治疗和预后评价的新方向。

       吴静等^[13]为了探讨3D-ASL灌注成像参数平均最大相对脑血流量(mean maximum relative cerebral blood flow，rCBFmax)在预测胶质瘤术前分级中的价值及与肿瘤微血管密度（microvessel density，MVD）表达间的关系，回顾性分析了经组织病理学证实的50例胶质瘤（高级别20例，低级别30例）的3D-ASL图像，应用热点法获得肿瘤实体部分的平均最大相对脑血流量，应用免疫组化S-P法对以上病例的组织学标本进行MVD表达的检测，结果进行统计学分析。得出结论，rCBFmax值有助于胶质瘤术前分级诊断且与肿瘤微血管密度呈正相关，可从一定程度上术前预测胶质瘤生物学行为。

       田强等^[14]回顾性分析经术后组织病理和免疫组化证实的45例胶质瘤患者的3D-ASL结果，其中低级别胶质瘤19例、高级别组26例，结果显示高级别组的肿瘤血流灌注（tumor blood flow，TBF）值与相对肿瘤血流量(relative TBF，rTBF）值均高于低级别组，正常白质区域血流灌注值无显著差别，TBF值与rTBF值预测胶质瘤术前分级的敏感度和特异度分别为92.3％和94.7%，证实3D-ASL技术可以半定量测定胶质瘤灌注情况，对于预测胶质瘤术前分级具有重要价值。

       Lin等^[15]选取38例经病理证实的前庭神经鞘瘤(vestibular schwannomas，VS）和脑膜瘤患者，所有患者均无典型外观并接受扩散峰度成像(diffusion kurtosis imaging，DKI）及3D-ASL扫描。结果显示平均峰度、径向峰度、轴向峰度、分数各向异性、脑血流量在VS中显著低于脑膜瘤患者，证实DKI和3D-ASL可用于诊断具有非典型外观的VS和脑膜瘤。

       Zhao等^[16]回顾性分析经病理证实的44例胶质瘤患者的临床、病理及影像学资料，其中低级别胶质瘤9例、高级别胶质瘤15例、脑膜瘤11例、神经鞘瘤6例、转移瘤3例，常规平扫、3D-ASL及MRI动态增强成像，根据研究区域获得肿瘤实体部分CBFmax，以正常对侧灰质作为肿瘤CBF正常化的参考时，ASL获得的3个肿瘤标准化血流量在低级别胶质瘤和高级别胶质瘤之间差异有统计学意义；以镜像区（M）和正常对照侧白质作为肿瘤CBF正常化的参考，两组间差异无统计学意义；证实3D-ASL可以很好地鉴别高等级和低等级胶质瘤，在颅内肿瘤定性诊断及胶质瘤术前的分级具有重要的参考价值。

       董卫敏等^[17]探讨了3D-ASL与氢质子磁共振波谱(hydrogen proton magnetic resonance spectroscopy，¹H-MRS)两种技术对脑胶质瘤术前分级的临床价值。回顾性分析经病理证实的44例脑胶质瘤患者的ASL和MRS图像。按照WHO 2007标准，将病例分为两组：低级别脑胶质瘤组(Ⅰ~Ⅱ级，13例）和高级别脑胶质瘤组(Ⅲ~Ⅳ级，31例），测量并计算肿瘤实质区、健侧脑组织区代谢物及CBF值的相对值和比值，作统计学分析。结果证实，单独采用¹H-MRS和3D-ASL两种技术，3D-ASL较¹H-MRS诊断价值更高；但是同时运用¹H-MRS及3D-ASL对胶质瘤进行分级时，两种技术结合比单独运用其中任何一种分级时更准确。

       由此可见，3D-ASL灌注成像能够在胶质瘤分级诊断及颅内肿瘤定性诊断中提供有效的参考，术前准确的分级诊断能够有效地指导手术方案的合理制订，并且可以在一定程度上对预后做出评价。3D-ASL与其他技术的结合也具有重要的临床价值。

3.1.2　血管认知障碍疾病

       皮层下血管认知障碍（subcortical vascular cognitive impairment，SVCI）中皮层下CBF异常减少。然而，目前对脑血流减少与认知障碍程度的关系知之甚少。3D-ASL灌注MRI测量CBF有助于检测SVCI患者的功能变化。Sun等^[18]对53例SVCI患者和23例匹配的皮质下缺血性血管病（subcortical ischemic vascular disease，SIVD)患者（对照组）在静息状态下接受全脑3D-ASL MRI检查，比较SIVD有认知障碍和没有认知障碍的受试者的脑CBF图，并根据Z评分检测脑CBF减少区域与认知障碍程度的关系，计算53例SVCI患者全脑rCBF值与Z分数的相关性；与对照组相比，SVCI组脑内弥漫性CBF降低，颞叶、额叶、海马、丘脑和脑岛等深部核内的脑灌注缺损与认知障碍程度有关。总的来说，3D-ASL检查可以为SVCI患者认知缺陷的机制进一步提供重要的证据。

3.1.3　颅脑损伤

       轻度创伤性脑损伤（mild traumatic brain injury，MTBI)通常被称为脑震荡，其特征是广泛的临床表现，包括持续性头痛、易怒、无法集中注意力、记忆力受损、普遍疲劳、头晕和幸福感丧失。它至少占所有创伤性脑损伤（traumatic brain injury，TBI）的75%，是一个重要的公共卫生问题。Liu等^[19]采用20 min的精神运动警觉测试（psychomotor vigilance test，PVT）相关的ASL-fMRI评估25例MTBI急性期患者、21例MTBI慢性期患者和20例健康受试者的精神疲劳，平均年龄分别为（36.12±9.83）岁、(36.05±12.80）岁、(31.90±7.93)岁。MRI 3D-ASL结果显示，在急性期患者中，第2、第3和最后5 min- pvt降低了默认模式网络（default mode network，DMN)区CBF，增加了"自下而上"和"自上而下"区CBF；在慢性阶段，第3个也是最后一个5 min- pvt增加了"自下而上"和"自上而下"皮层的CBF，而第2个5 min- pvt只增加了"自上而下"皮层的CBF。结果显示急性MTBI患者持续注意恶化的神经机制与健康受试者不同，急性期患者的精神疲劳比慢性期患者和健康对照组更为严重；证实3D-ASL灌注对于轻度创伤性脑损伤相关的精神疲劳及其潜在的神经机制具有一定的研究与评估价值。

3.1.4　缺血性脑卒中

       缺血性脑卒中不仅发病率高、致残率高、复发率高和病死率高，而且会导致脑卒中后认知功能障碍(post-stroke cognitive impairment，PSCI)、负面情绪、生理紊乱等一系列神经血管功能障碍，严重影响患者预后及生活质量。

       Zhang等^[20]收集30例疑似缺血性脑卒中患者，所有患者均接受扩散加权成像（diffusion weighted imaging，DWI)、流体衰减反转恢复成像、磁共振血管成像、DSC和3D-ASL灌注成像扫描。结果表明，绝对ASL值与缺血性脑卒中各种DSC衍生参数之间存在轻度相关性，标准化后，ASL值与DSC参数的相关性优于绝对值与DSC参数的相关性。得出在脑皮层中，ASL信号的减少对预测脑卒中时间的延长具有重要意义。刘娜等^[21]探讨3D-ASL磁共振脑灌注成像技术在评价急性脑梗死溶栓疗效中的应用价值，搜集急诊溶栓治疗的20例急性脑梗死患者，所有患者均于溶栓前发病10 h内行常规MRI平扫、DWI和3D-ASL检查，溶栓后1~7 d复查常规MRI平扫、DWI和3D-ASL检查。测量溶栓术前及术后脑梗死区与正常对照区的CBF值。结果显示，20例急性期脑梗死患者DWI检查均可见扩散受限高信号区，表现为表观扩散系数（apparent diffusion coefficient，ADC)值降低；3D-ASL检查均发现相应病变脑组织低灌注区CBF值降低。3D-ASL显示低灌注区域较DWI范围大。溶栓术后低灌注区范围不同程度缩小有18例，扩大2例，局部高灌注改变10例。统计分析显示大部分患者溶栓后脑灌注明显改善，缺血区CBF差异有统计学意义(P<0.05)。认为作为一项无创性磁共振灌注成像新技术，3D-ASL能够显示脑梗死溶栓术后低灌注向高灌注的转换，为评价急性脑梗死患者的溶栓疗效提供重要依据。

       3D-ASL可以准确地评估整个大脑的血流状况，判断相应梗死区血流状态及梗死面积，定量分析血流速度，并评估侧枝循环的建立，对后续治疗和评估预后具有重要意义。而且在梗死后再灌注方面3D-ASL技术相比传统的DSC具有明显的临床优势，因为新血管再灌注缺乏完整的血脑屏障，因此传统的DSC灌注成像不能真实反映实际水平的灌注，和3D-ASL不依赖于血脑屏障模型，能更真实反映再灌注的存在。

3.1.5　抑郁症

       重度抑郁症（major depression disorder，MDD）是一种精神障碍，其特征是抑郁情绪显著且持续，伴有多种认知和行为变化。这些行为变化是脑功能障碍的结果，脑功能障碍是建立在脑组织分子生物学异常的基础上的。前额皮质与许多功能密切相关，如计划、认知、记忆、执行和执行控制。前额叶功能障碍通常被认为是抑郁症发病的病理基础，也是抑郁状态的标志。Fu等^[22]对17例MDD患者和16名健康对照者在静息状态下，分别进行了3D-ASL和¹⁸F-氟脱氧葡萄糖(¹⁸F-fluorodeoxyglucose，¹⁸F-FDG) PET. MDD患者双侧中、右额上回区域CBF降低，双侧上、中、下额回区域标准化摄取评价（standardized uptake values，SUVs)降低，说明¹⁸F-FDG PET/CT在识别额叶功能异常方面比3D-ASL更为敏感。

3.1.6　阿尔茨海默病

       阿尔茨海默病（Alzheimer disease，AD）发病缓慢，呈进行性，血管因素在AD的发病机制中起着关键作用。灌注不足存在于AD的非常早期临床前阶段即轻度认知功能障碍（mild cognitive impairment，MCI）期间，并持续到最后阶段，这表明随着疾病的发展，灌注不足增加。Ding等^[23]采用3D-ASL技术研究AD、遗忘性轻度认知障碍（amnestic mild cognitive impairment，aMCI)患者以及年龄和性别匹配的健康对照组的CBF变化，其中AD患者24例，MCI患者17例，年龄与性别匹配的对照组21例。结果表明，与对照组相比，aMCI患者双侧额叶和右侧颞回下区CBF明显升高；AD与aMCI相比，高灌注区域主要为右侧边缘叶和基底神经节区域，灌注不足区为左侧额叶内侧、顶叶皮质、右侧颞中枕叶特别是左侧前扣带回。与对照组相比，AD患者双侧颞顶枕叶和左边缘叶CBF降低，aMCI患者左侧枕叶、双侧颞下叶皮质和右侧颞中叶血流减少。证实3D-ASL可为AD的进一步病理和神经心理学研究，特别是脑灌注不足的代偿机制的研究提供有用的灌注信息。Binnewijzend等^[24]采用3D-ASL全脑扫描AD患者71例、MCI患者35例及正常对照者73名，比较3组CBF值，得出结论为3D-ASL MR测量CBF有助于检测AD前体及更晚期的功能变化，是疾病严重程度的标志。

3.2　3D-ASL在其他系统病变的应用进展

3.2.1　肾脏疾病

       慢性肾病（chronic kidney disease，CKD）定义为至少3个月的系膜结构或功能异常，与终末期肾病的发展密切相关，其治疗选择仅限于透析或肾移植。实验室参数通常用于诊断CKD、确定阶段并预测终末期肾病主要是蛋白尿升高和较低的肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR)。为了评估肾实质的肾血流量（renal blood flow，RBF)，ASL使用血液中的自由扩散水作为内源性示踪剂，不同的ASL成像技术已经被证明可以为健康志愿者和肾肿块、动脉狭窄和同种异体移植患者提供可靠的RBF测量。Cai等^[25]对27例CKD患者和36名健康志愿者分别行肾3D-ASL磁共振成像，比较皮质RBF，评价RBF与肾小球滤过率估计值的相关性；结果显示对于健康志愿者，RBF值随热成像系统（imaging thermal system，TIs）从1200 ~1600 ms升高，但在TIs从1600 ~2000 ms几乎不变，慢性肾病患者的皮质RBF值在1800~2000 ms低于健康志愿者的皮质RBF值；此外，CKD患者皮层RBF值低于健康志愿者(P<0.01)，且RBF值与eGFR呈正相关；证实3D-ASL是一种潜在的无创测量肾脏血流灌注的方法，可为临床CKD诊断提供有价值的信息。

       利用ASL磁共振成像技术进行肾灌注测量越来越受到人们的关注。目前，对肾移植中灌注的研究一直是重点。Robson等^[26]为了探讨ASL在肾癌患者中的应用、评价三维快速自旋回声，获取一种稳健的腹部应用体积成像方法，评估比较肾脏3D-ASL与2D-ASL灌注磁共振成像在患者和健康受试者中的意义，对4名健康志愿者(2名女性，年龄23 ~53岁，平均31岁）和4例患者(2名女性，年龄39~67岁，平均53岁）对已知肾脏肿块进行术前MRI评估；3D-ASL肾灌注成像提供各向同性分辨率图像，定量灌注值和图像信噪比与2D-ASL成像时间相近，然而，进一步的临床评价3D-ASL灌注成像更全面的评价疗效是有必要的。

3.2.2　肌肉骨骼肿瘤

       恶性肌肉骨骼肿瘤具有较高的病亡率和致残率，良、恶性肌肉骨骼肿瘤及肿瘤样病变的鉴别仍是影像学诊断中的难题。目前主要依据病变内部信号、边缘、皮质破坏、骨膜反应、软组织肿块等体征进行鉴别。但仅凭这些迹象，一些骨肿瘤仍然难以识别。Xu等^[27]利用3D-ASL序列使用3.0 T MR对44例（男20例，女24例，中位年龄27岁，年龄9~57岁）肌肉骨骼肿瘤患者进行了研究，恶性组的TBF和微脉管密度(microvessel density，MVD）值明显高于良性组和中间组，良性组和中间组TBF和MVD值差异无统计学意义，44例患者经手术病理证实；诊断的敏感性和特异性分别为90.5％和100%；另外，一个重要的TBF与MVD呈正相关，研究结果证实3D-ASL在鉴别良性、间性、恶性肌肉骨骼肿瘤方面具有重要价值，3D-ASL也许可用来评估体内肌肉骨骼血管内生成的肿瘤。

3.2.3　肺纤维化

       囊性纤维化（cystic fibrosis，CF）是白人人群中最常见的遗传疾病之一，发病率较高。虽然CF是一种多系统疾病，但肺并发症是导致约95％过早死亡的主要原因。Schraml等^[28]为评估年轻囊性纤维化(cystic fibrosis，CF)患者的肺灌注，采用3D-ASL技术对5名健康志愿者和33例CF患儿进行灌注成像。与健康志愿者相比，CF患者上叶灌注明显降低。由此可见，3D-ASL灌注成像可为青年CF患者的肺灌注评估提供依据。这种无创功能成像技术在CF患者的临床监测中具有重要意义。

       综上可见，3D-ASL技术在胶质瘤诊断及术前分级、血管认知障碍性疾病、颅脑损伤、缺血性脑卒中、抑郁症、阿尔茨海默病等神经系统中应用相对广泛，同时在肾脏、肌肉骨骼肿瘤、肺纤维化等更多疾病中逐步应用。灌注成像能评价肿瘤的血液供应，有助于判断肿瘤病变的生物学行为如生长快慢、侵袭性判断，所以在不同肿瘤病变的鉴别、肿瘤和非肿瘤病变鉴别、预后判断和疗效观察、判断有无复发等提供了诊断依据。

4　展望

       3D-ASL作为一种以内源性质子为对比剂的灌注成像技术，能够无创评估组织灌注水平，改善了以往ASL的信噪比、成像范围及采集时间等方面的不足，具有无创、操作简单、成本低、重复性好等优点^[29]。3D-ASL作为一种内源性灌注成像技术，不仅要完善其理论和技术，更要结合其他技术，达到精准明确疾病诊断及更广泛的应用，协助提高临床诊治水平及改善疾病预后。如3D-ASL结合平衡式稳态自由进动(balance-steady state free precession，B-SSFP）能够提高血管成像水平，甚至可以结合呼吸门控对肝脏和肾脏的动脉和其他内脏器官显示更加清楚^{[9, 30]}。闫力永等^[31]运用3D-PCASL通过病理对照用于评价兔软组织VX2肿瘤抗血管生成的可行性，BFASL值与MVD值在软组织VX2肿瘤抗血管生成治疗前后具有良好的相关性，3D-PCASL技术用于评价软组织肿瘤抗血管生成治疗是可行的。

       综上所述，3D-ASL技术作为新型成像方法，对组织灌注评价水平有了很大提高，目前应用较局限于颅内病变，对于肾脏疾病及骨骼肌肉等其他系统应用较少。随着研究的进展，其理论和技术发展会越来越完善，3D-ASL将会逐步运用于其他系统，应用会越来越广泛，对于疾病诊断及临床治疗价值将会越来越高。