脑干胶质瘤(brainstem glioma，BSG）占儿童颅内肿瘤的10%～15％，占成人脑肿瘤的2%^[1]，至今尚无有效的治疗方法，BSG患者预后差，中位无进展生存期小于6个月，而中位总生存期约为10个月^[2,3]。MRI仍是目前主要的影像诊断方法^[4,5,6]，BSG病灶在MR图像上的表现为轻度强化或没有增强。因此，常规MRI无法对肿瘤生物代谢进行准确评价。

       研究发现，肿瘤MRI高灌注、增强以及表观扩散系数降低一般提示BSG患者生存时间较短^[7,8,9]。近来PET和MRI联合评价胶质瘤已引起广泛关注。Zukotynski等^[8]研究发现BSG的¹⁸F-氟代脱氧葡萄糖（fluorodeoxyglucose ，FDG）最大摄取强度和平均摄取强度与患者PFS和OS相关。Williams等^[10]发现肿瘤的¹⁸F-FDG最大摄取值和平均摄取值与PFS有关。此外，有研究报道复发性胶质母细胞瘤¹¹C-蛋氨酸（Methionine ，MET）摄取值与对肿瘤增强呈正相关^[11]。PET功能显像在评价和预测胶质瘤患者预后中的作用可能与肿瘤其他生物学特征有关,有学者提出对肿瘤代谢活性体积的三维评估可以更精确地描述肿瘤的范围并提供更准确的生物学信息^[12]。Zukotynski等^[8]研究发现肿瘤内具有¹⁸F-FDG代谢活性的体积超过肿瘤总体积一半以上的患者，其存活率较低。然而，¹¹C-MET摄取与MRI对比增强在BSG中的体积相关性尚未得到充分研究，其在评估BSG患者生存结果方面的作用仍不清楚。

       本研究的目的是探讨BSG患者¹¹C-MET摄取与增强之间的体积相关性。此外，我们还探讨了EV/MTV比值对BSG患者预后的预测价值。

1　材料与方法

1.1　患者一般资料

       本院于2015年3月至2016年7月对41例（男24例，年龄2~51岁，中位15岁；女性17例，年龄4~48岁，中位7岁）进行了回顾性研究。入组标准：(1)术前行¹¹C-MET PET检查；(2）经立体定向活检或开颅部分切除后病理证实为BSG；(3）术前行MR扫描（包括T1WI、T2WI、增强后T1WI和FLAIR) ；(4）就诊前未接受过辅助治疗。排除标准：(1)曾接受过神经外科手术切除，或接受过放疗或化疗；(2）行¹¹C-MET PET时血糖水平> 1500 mg/L。

1.2　MRI采集

       使用3.0 T扫描仪（Discovery MR750，GE Healthcare，美国）进行MRI数据采集，采集序列包括轴位T1WI、T2WI、FLAIR和增强T1WI。轴位T2加权快速自旋回波图像，TE/TR时间为TE 120 ms ，TR 6000 ms，采集视野为24 cm×24 cm，层厚为5 mm，矩阵为256×256. FLAIR图像为5 mm层厚的连续扫描，TI 2000 ms，TE 160 ms，TR 10000 ms，矩阵为256×256，视野为24 cm×24 cm. T1WI和增强T1WI为5 mm层厚的连续采集，TE 15 ms，TR 450 ms，矩阵为256×256。

1.3　PET采集与重建

       使用GE Discovery Elite PET-CT设备进行图像采集，静脉注射555~ 740 MBq ¹¹C-MET后10~ 12 min开始采集图像，采集时间为8~ 10 min。¹¹C-MET PET与MRI扫描之间时间间隔在2周内。利用傅里叶重组方法重建得到的数据，然后采用二维有序子集期望最大重建算法。

1.4　图像分析

       根据增强T1加权图像和FLAIR图像，由2名神经放射科医生对肿瘤增强区域和肿瘤生长范围进行评估。“对比增强”定义为指静脉注射造影剂后，与常规T1图像相比新出现异常信号强度，所有¹¹C-MET图像均由1名核医学医生对肿瘤内示踪剂摄取的范围和强度进行评估。分别在Discovery Elite PET工作站（AW VolumeShare 4，GE Healthcare）上肿瘤体积测量工具在对比增强T1加权图像和¹¹C-MET PET图像上分别测量肿瘤的EV和MTV三维体积数据，然后计算EV/MTV比值。在FLAIR图像的勾画肿瘤的范围并计算肿瘤的总体积（total tumor volume，TTV)。使用Discovery Elite PET工作站软件对肿瘤MRI增强图像和¹¹C-MET 1.5 PET图像进行融合。

1.5　治疗

       41例脑干胶质瘤中，8例行立体定向活检，33例行手术切除。根据术后MR图像评价手术切除范围，包括肿瘤大体全切除（gross total resection，GTR）和非GTR(<GTR)。33例患者中有7例接受GTR，其余26例为<GTR。在本研究期间，41例患者中有27例在肿瘤切除后接受了辅助治疗。辅助治疗采用替莫唑胺化疗或放疗。

1.6　统计学分析

       采用卡方检验的分类变量，用于比较不同水平的EV/MTV比值患者的临床和影像学特征，并采用两个独立样本t检验来比较两组间的计量变量。在患者术后第3、6、12个月进行随访观察，计算患者的总生存期。使用Kaplan-Meier生存曲线进行生存分析。使用Cox比例风险比模型，将单因素分析中显着性的预后因素纳入多因素Cox回归模型。检验水准α为0.05，P< 0.05具有统计学意义。

2　结果

2.1　患者特征

       BSG患者的临床资料和¹¹C-MET PET数据见表1。WHO Ⅱ级肿瘤13例，Ⅲ级肿瘤23例，Ⅳ级肿瘤5例。其中肿瘤强化36例，无强化5例。将41例患者按50%的EV/MTV比值阈值分为2组。EV/MTV≤50％组30例(73.2%，30/41)，EV/MTV> 50％组11例（26.8%，11/41)。EV/MTV≤50％组患者的最大标准摄取值（SUVmax) (P=0.031)、SUVmean (P=0.026)、增强体积(P=0.004)、EV/MTV比值(P<0.001）均显著低于EV/MTV>50％组患者。图1显示EV/MTV≤50％和>50％两组患者的MR图像和PET-MR融合图像。

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图1  脑干胶质瘤（brainstem glioma，BSG) MR图像和¹¹C-蛋氨酸的PET/MR融合图像。上排BSG的增强体积／肿瘤代谢体积比≤50%，下排BSG的增强体积/肿瘤代谢体积比>50%
Fig. 1  The MR images and ¹¹C-methionine PET-MR fused images of brain stem gliomas (BSG). BSG with a contrast enhancement volume to metabolic tumor volume (EV-to-MTV) ratio ≤50% was showed in the upper row, and BSG with an EV-to-MTV ratio>50% was showed in the lower row.

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表1  41例脑干胶质瘤患者临床特征
Tab.1  Clinical features of brainstem glioma patients (n=41)

2.2　MRI增强体积、11C-MET PET代谢体积与肿瘤摄取值的关系

       41例BSG，增强T1WI所示肿瘤增强体积明显低于¹¹C-MET代谢体积（2.41±3.87) cm³和（12.72±12.00) cm³，P<0.001)。FLAIR所示肿瘤总体积[(26.42±14.75) cm³]明显高于¹¹C-MET代谢体积［(12.72±12.00) cm³] ，P< 0.001)（图2)。Pearson相关分析显示，BSG的¹¹C-MET代谢体积与肿瘤总体积呈显著正相关(r=0.436 ，P= 0.004)，而¹¹C-MET代谢体积与增强体积无相关性(r= 0.102 ，P=0.566)（图3)。

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图2  脑干胶质瘤的增强体积、代谢体积和肿瘤总体积的比较。41例脑干胶质瘤患者的肿瘤增强容积明显低于¹¹C-蛋氨酸PET的代谢肿瘤体积(P<0.001），而肿瘤总体积显著高于¹¹C-蛋氨酸PET的代谢肿瘤体积(P<0.001）
图3  脑干神经胶质瘤患者的增强体体积、代谢体积和总肿瘤体积之间的相关性。脑干胶质瘤¹¹C-蛋氨酸的肿瘤代谢体积与总体积显著相关(r=0.436，P=0.004)。然而，肿瘤MR增强体积与¹¹C-蛋氨酸代谢体积无相关性(r=0.102，P=0.566)
Fig. 2  Comparison between the enhancement volume, metabolic volume, and total tumor volume in patients with brain stem gliomas (BSG). Of 41 patients with BSG, the tumor enhancement volume was significantly lower than the ¹¹C-methionine-positron emission tomography (¹¹C-MET PET) metabolic tumor volume (P<0.001), while the total tumor volume was significantly higher than the MET-PET metabolic tumor volume (P<0.001).
Fig. 3  The correlation between enhancement volume, metabolic volume, and total tumor volume in patients with brain stem gliomas (BSG). The metabolically active tumor volumes as assessed by ¹¹C-methionine (MET) uptake are significantly correlated with the total tumor volumes (r=0.436, P=0.004). However, the enhancement volume identified on gadolinium/ diethylenetriaminepentacetate enhancement images did not demonstrate correlation with metabolic tumor volume on MET-positron emission tomography images (r=0.102, P=0.566).

2.3　基于EV/MTV比值的BSG患者生存率比较

       根据EV/MTV比值阈值（50%)，将BSG患者分为2组。在术后第3个月，EV/MTV≤50％组患者的生存率明显高于>50％组（分别为100%，30/30和72.7%，8/11；P=0.015)。在术后6个月，两组患者生存率差异无统计学意义（分别为90.0%，27/30和63.6%，7/11 ；P=0.129)。在术后12个月，EV/MTV≤50％组患者生存率显著高于>50％组（分别为60.0%，18/30和18.2%，2/11；P=0.018)（图4)。

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图4  总生存期统计。增强体积（enhancement volume，EV）与肿瘤代谢体积(metabolic tumor volume，MTV)之比≤50%与>50％的脑干胶质瘤生存差异有统计学意义(P<0.05)。EV/MTV比值≤50％的脑干胶质瘤患者在肿瘤切除后3个月和12个月的生存率明显高于EV/MTV> 50％的患者(P=0.015和P=0.018)，而两组患者6个月预后无显着性差异(P=0.129)。**：病例数为0
Fig. 4  Total survival statistics. Differences in survival outcomes between patients with brain stem gliomas (BSGs) showing enhancement volume (EV)-to-metabolic tumor volume (MTV) ratios ≤50% vs those showing ratios >50%. BSG patients with an EV-to-MTV ratio ≤50% exhibited significantly higher survival rates after 3 and 12 months following the tumor resection compared to those with an EV-to-MTV ratio>50% (P=0.015 and P=0.018, respectively). However, the prognosis between the 2 groups at 6months did not significantly differ (P=0.129). **: Number of cases is 0.

2.4　随访结果和预后

       在随访结束时间点，41名BSG患者中共20名患者存活，OS中位数为14.4个月（12~ 16.7个月）。单因素生存分析显示：年龄(P=0.015)、EV (P=0.010)、EV/MTV比值(P=0.009)、WHO分级(P=0.003)、辅助治疗(P=0.009)是影响BSG患者预后的重要因素（表2)。多因素Cox生存回归模型分析显示：EV (P=0.036；HR，2.983)、EV/MTV比值(P=0.018 ；HR ，2.164)、WHO分级(P=0.003；HR，7.568)、辅助治疗(P=0.003 ；HR ，0.212）是影响BSG的预后影响因素（表3)。

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表2  脑干胶质瘤预后的单因素分析
Tab. 2  Univariate analysis for prognosis of brainstem glioma

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表3  脑干胶质瘤患者预后Cox回归模型分析
Tab. 3  Cox regression model analysis for prognosis of brainstem glioma

3　讨论

       在本研究中，我们发现BSG患者的MRI增强体积与¹¹C-MET PET代谢体积比值可以作为预测患者预后的重要指标。近年来，新的影像学技术和功能成像越来越多地被用于评估BSG患者的生存结果。MRI可以显示BSG的结构信号特征，是临床评价治疗反应和患者预后的首选的影像学方法^[13,14]。研究发现，对比增强、磁共振波谱参数、动态磁敏感增强MRI和组织学分级与BSG患者生存有关^[15,16]。在这些因素中，MRI增强取决于胶质瘤细胞对血脑屏障的局部破坏，并主要归因于具有代谢活性的肿瘤实体。由于胶质瘤具有侵袭性，在增强区域外围也可以观察到胶质瘤细胞，而且肿瘤实体周围的浸润性胶质瘤细胞一般不破坏血脑屏障并导致MRI异常强化。因此，MRI对比增强往往不能充分反映肿瘤的浸润范围和代谢活动，可能会造成肿瘤无法完全手术切除，增加复发的风险。

       MRI结合¹⁸F-FDG或¹¹C-MET PET可弥补MRI在评价肿瘤代谢活性方面的不足。既往研究发现，肿瘤代谢活性体积通常大于常规增强T1加权图像所显示的肿瘤体积，可以提供更准确的生物学信息并更好地反映肿瘤侵袭性^{[10,11,12,13,14,15,16,17]}。研究发现¹⁸F-FDG的最大摄取值和平均摄取值与患者预后生存相关，但是，其他研究发现¹⁸F-FDG摄取强度与胶质瘤患者无进展生存期或总生存期之间无明显关联^[8]。¹¹C-MET PET参数可以用来预测胶质瘤患者无进展生存期和总生存期^[18,19]，还可以用来勾画胶质瘤的边界^[20,21]，预测肿瘤复发，并评估放射性坏死^[22]。此外，近年来人们对MRI和PET胶质瘤评价中的应用价值进行了广泛的研究。研究发现¹⁸F-FDG摄取率较高的BSG在MR图像上更容易出现强化，并且¹⁸F-FDG摄取的均匀性与肿瘤组织弥散扩散率呈负相关。此外，基于体积的分析研究还可以提供关于肿瘤生物学特征更详细的的信息。

       在本研究中，我们引入EV/MTV比值被作为体积参数，为评估BSG患者的生存结果提供了一种替代指标。MRI增强区域一般与肿瘤实体肿块范围相对应，反映了胶质瘤细胞的局部侵袭程度和破坏行为。此外，¹¹C-MET PET图像上摄取增高的区域，不但能够包含肿瘤主体，而且可以进一步反映周围具有代谢活性的肿瘤组织（包括周围浸润的胶质瘤组织），这些组织通常在常规MRI上不表现为异常增强。因此，EV/MTV比值可以反映肿瘤生长的特征和模式，判断肿瘤主要表现为破坏性生长或浸润性生长。因此，BSG在生物学行为上的差异可能是导致肿瘤不同侵袭特征和生存结果的原因之一。

       我们发现EV/MTV比值（使用50％的阈值）可以作为评估患者预后的指标，EV/MTV≤50％组的BSG患者术后3个月和12个月生存率明显高于>50％组患者。虽然两组患者在术后6个月生存率差异无统计学意义，但EV/MTV≤50％组患者与EV/MTV >50％组（分别为90%和63.6%）患者相比，存活的可能性更大。EV/MTV比值的降低可能表明肿瘤侵袭性生长和局部破坏血脑屏障的程度较小，而大多数肿瘤很可能表现为浸润性生长模式；也就是说，尽管BSG显示广泛摄取MET，但对比增强仅限于肿瘤的一小部分。因此，EV/MTV比值较低的BSG以浸润生长为主。

       BSG的¹¹C-MET PET和MRI增强的三维容积数据可以为患者的预后评估提供有价值的信息。EV/MTV比值为≤50％的脑干胶质瘤患者的总生存期相对较长，但EV/MTV对BSG患者的预后评价作用还应在较大的患者队列中进行进一步研究。