胶质母细胞瘤（glioblastoma ，GBM）属WHO IV级，是颅内最常见的恶性肿瘤，约占胶质瘤总数的50%^[1,2]。GBM恶性程度高，治疗复杂，预后差，中位生存期为14.6个月，5年生存率不足10%^[2,3,4]。目前，GBM治疗理念和方法不断更新，但鉴于肿瘤的异质性，最佳的治疗方案应是有针对性的个体化治疗。因此，有必要探讨影响GBM生存预后的临床因素。目前报道的GBM生存预后因素有年龄、肿瘤部位、分级、KPS评分、切除程度，术后行同步放化疗、基因等^[5,6]。

       近年研究发现，脑转移瘤及复发性GBM患者的生存期与颞肌厚度（temporal muscle thickness，TMT）密切相关^[7,8,9]，但是原发性GBM患者的预后和颞肌厚度是否有相关性还未见相关研究。本研究以颞肌厚度(TMT)作为指标，探讨TMT对原发性GBM患者预后的预测价值，旨在为个体化治疗提供帮助。

1　材料与方法

1.1　临床资料

       所有胶质母细胞瘤患者的临床及影像学资料来自美国癌症影像数据库（the cancer imaging archive ，TCIA)^[10]中的TCGA-GBM (the cancer genome atlas glioblastoma multiforme）开放数据集，网址为https://wiki. cancerimagingarchive.net/display/Public/TCGA-GBM。

       纳入标准为：(1）病理诊断为原发性GBM [Untreated primary (de novo) GBM] ，(2）有完整的肿瘤切除术前三维颅脑MRI平扫或增强图像。排除标准：(1)临床资料不全；(2）无总生存期（overall survival，OS)，(3）患者发病年龄<18岁；(4)颅脑MRI图像质量欠佳；(5)颅脑手术累及颞部。本研究共纳入GBM患者106例，其中男69例，女37例，发病年龄为（61.09±13.20)岁，范围18~86岁。患者的人口学特征及临床资料详见表1。所有影像及临床资料为公开获取资源，因此免除伦理审查委员会的审批。

点击查看表格

表1  106例原发性GBM患者人口学特征及临床资料
Tab. 1  Demographic characteristics and clinical data of 106 primary GBM patients

1.2　颞肌厚度测量

       将DICOM格式的3D颅脑T1WI平扫或增强图像（层厚0.9~1.5 mm）导入离线工作站，在RadiAnt DICOM Viewer软件（https://www.radiantviewer.com）上手动测量TMT。测量方法为^[7]：多平面重组轴位三维T1WI平扫或增强图像，以前连合-后连合连线水平为基线，于眶顶水平在MRI上垂直颞肌长轴分别测量左、右侧TMT(图1)，并将患者左右侧TMT的平均值作为该患者的TMT。

       TMT测量由1名有5年MRI诊断经验的放射科诊断医师独立完成，再由另1名有4年MRI诊断经验医师随机选择30例患者进行双侧颞肌厚度的重复性测量。测量时隐藏受试者临床及生存资料。

点击查看大图

图1  脑MRI图像TMT测量示例：A：颅脑薄层T1WI增强图像多平面重组确定颞肌测量平面；B：女，67岁，总生存期为24.6个月（双侧TMT均值= 11.25 mm)；C：男，61岁，总生存期为0.8个月（双侧TMT均值＝7.05 mm)
Fig. 1  Magnetic resonance images representing temporal muscle thickness (TMT) assessment. A: TMT measurement on cranial thin T1WI enhanced image through multiplanar reformation B: A 67-year-old female patient with an overall survival of 24.6 month (bilateral mean TMT=11.25 mm ). C: A 61-year-old male patient with an overall survival of 0.8 month (bilateral mean TMT=7.05 mm).

1.3　统计学方法

       采用SPSS 19.0统计分析软件，采用组内相关系数(ICC)评估2名观察者测量左右侧TMT的一致性。采用独立样本t检验来判断男、女性患者的TMT均值及总生存期是否存在显著差异。GBM诊断年龄与TMT相关性采用Pearson双变量相关分析。将患者按TMT厚薄排序，以TMT中位数为分界值，将患者分为2组，即TMT>中位数组，及TMT<中位数组，每组各53人。然后用Kaplan-Meier法进行生存分析，并用Log-rank检验进行组间比较。连续变量及多因素分析使用Cox回归风险模型逐步回归分析向前法，并筛选独立预后因素，以P< 0.05为差异具有统计学意义。

2　结果

2.1　TMT测量一致性及与临床资料相关性分析

       患者右侧TMT均值为(9.45±1.53) mm（范围6.37~ 14.90 mm)，左侧TMT均值为（9.45±1.57) mm（范围6.32~ 13.88 mm)。患者整体TMT均值中位数为(9.48±1.51) mm（范围6.35~14.39 mm)。2名医师测量TMT的结果一致性较好（30例，右侧ICC=0.895，左侧ICC=0.878，P<0.001)（图1)。

       独立样本t检验显示，男性患者[(9.78±1.58) mm]比女性患者TMT值［(8.93±1.19) mm］高，二者差异具有统计学意义(t=-2.886 ，P=0.005)；男性患者[(12.87±11.51）个月］与女性患者［(14.45±11.19）个月］总生存期间则无统计学差异(t=-0.682，P=0.497)。Pearson相关分析显示，TMT均值与GBM诊断年龄间无相关性(r= -0.163，P=0.541)。

2.2　TMT对胶质母细胞瘤患者预后影响分析

       TMT值减小为患者预后的危险因素，风险比(hazard ratio，HR）为0.787(95%CI为0.678~0.913 ；P=0.002 ；Cox回归模型），TMT每减少1 mm，患者死亡危险度增加21.3%。Kaplan-Meier法进行生存分析显示，TMT>中位数组患者总生存期（17.4个月）较TMT<中位数组(9.4个月）明显改善(χ²=15.56，P<0.001；Log-rank test)，如图2所示。

点击查看大图

图2  颞肌厚度（temporal muscle thickness ，TMT）对106例GBM患者总生存期影响的Kaplan-Meier曲线图
Fig. 2  Overall survival according to median TMT of 106 primary GBM patients.

2.3　影响胶质母细胞瘤生存期的多因素分析

       Cox多因素分析显示，TMT (HR 0.850；95%CI 0.734~0.984；P=0.03)、诊断年龄（HR 1.037 ；95%CI 1.018~1.056；P<0.001)、同步放化疗（HR 0.567；95%CI 0.371~0.868 ；P=0.009）是影响GBM患者预后的独立危险因素。性别则对GBM患者生存期无影响(P=0.067)。

       比较各因素的回归系数(β)的绝对值可知：对原发性GBM患者的预后而言，本研究中同步放化疗的影响最大（权重占74.0%) ，TMT值的影响其次（权重占21.3.0%)，性别因素居第三位（权重占4.70%)，如表2所示。

点击查看表格

表2  多因素Cox回归分析结果
Tab. 2  Multivariable Cox regression analysis results

3　讨论

       本研究旨在探讨颞肌厚度与原发性胶质母细胞瘤患者生存期之间的相关性，结果显示颞肌厚度是原发性GBM患者的独立危险因素。

       颞肌厚度与脑肿瘤患者生存期之间相关性近来受到关注。Furtner等^[7,8]发现，MRI上测得的颞肌厚度与乳腺癌、肺癌及黑色素瘤导致的脑转移瘤患者的生存期密切相关，三种脑转移患者中TMT每减少1 mm，死亡风险分别增加19%、24%、27.9%，且都存在TMT>中位数组患者总生存期明显高于TMT<中位数组患者总生存期的现象。本研究结果显示，颞肌厚度每减少1 mm，原发性GBM患者死亡危险增加21.3%，TMT>中位数组患者总生存期（17.4个月）明显高于TMT<中位数组（9.4个月）患者总生存期，与文献报道一致。Furtner等^[9]最近又发现TMT与复发性GBM患者总生存期及无进展生存期密切相关，但由于纳入受试者皆为GMB术后患者，无法排除脑胶质瘤切除手术对颞肌厚度直接或间接的影响。本研究中所纳入的研究对象皆为初次诊断的胶质母细胞瘤患者，可以排除颅脑手术因素的影响，更好地验证TMT对GBM患者总生存期的独立影响价值。

       不仅仅是在胶质母细胞瘤，低肌肉量已被越来越多地认为是多种疾病预后不良的生物标志物^[11]。研究发现，肿瘤患者骨骼肌量（skeletal muscle mass）与其生存质量、治疗疗效、肿瘤复发等都密切相关^[12]。严重影响肿瘤患者生存期的恶液质或肌少症等疾病都是以骨骼肌肌量减少、功能下降为主要特征^[13]。因此，准确评估患者骨骼肌量具有重要的临床意义。在众多骨骼肌量评价方法中，以L3椎体骨骼肌指数(third lumbar vertebra skeletal muscle index，L3-SMI）的应用最为广泛。L3-SMI的计算方法为在L3椎体水平CT或MRI横断面上用阈值法进行骨骼肌区域（skeletal muscle area，SMA）的测量，然后再用SMA除以该患者身高（米）的平方获得（公式为SMI=SMA/身高（米)²)^[14]。多项研究表明L3-SMI与患者全身骨骼肌量有较好的相关性，且部分肿瘤患者临床诊疗时多常规行腹部CT或MRI检查，比双能X线吸收测定法（dualenergy X-ray absorptiometry ，DXA)、生物电阻测量法（bioimpedance analysis，BIA)等骨骼肌测量手段更为便捷、高效，成为临床上患者全身肌肉质量较为客观、有效的评价指标^[11,12,15]。

       然而，临床上有相当部分的颅脑肿瘤患者未常规进行腹部L3水平的CT或MRI检查，额外扫描又会增加患者的经济负担及辐射剂量。近年来，有研究报道TMT可作为头颈部肿瘤患者L3-SMI的替代物，Ranganathan等^[16]发现TMT与L3椎体水平腰大肌面积间存在相关性。Leitner等^[17]则发现脑转移瘤患者TMT与L3椎体水平骨骼肌横截面面积（cross sectional area，CSA）及SMI密切相关。美国肠外和肠内营养学会的共识中提到颞肌萎缩是营养不良中肌肉萎缩的物理表现之一，可将颞肌萎缩用于患者的营养评估^[18]。Hasegawa等^[19]以超声测量TMT，证明TMT可以作为老年人营养状况的判断指标。但超声测量TMT的操作者间重复性易受超声医师操作手法影响，需要专门的操作培训^[19]。本研究中，2名医师测量左右侧TMT的ICC分别为0.878、0.895，证明在薄层颅脑MRI上进行TMT测量一致性较好。另外，SMA的测量需要使用专门的软件进行半自动分割^[20]，且步骤相对复杂^[17,21]，增加了测量者的学习成本及时间花费，文献报道每例CSA测量需要花费25 min左右，而TMT的测量则简便易行，每位患者TMT的测量仅需30 s^[7,9,17]，易于临床推广应用。

       本研究结果显示TMT值与GBM诊断年龄无明显相关性，说明患者年龄对TMT的影响并不大，TMT主要与其营养状况相关。本研究还发现，虽然原发性GBM男性患者TMT比女性患者高，但男女患者间总生存期并未出现显著性差异，提示TMT对原发性GBM患者总生存期的预测价值不受性别因素的影响。这些研究结果与文献报道一致^[7,8,17]。

       本研究尚存在一些局限。首先，为了减少容积效应，文献中多采用1 mm×1 mm×1 mm的颅脑MRI薄层图像，本研究中部分患者颅脑MRI薄层图像层厚达1.5 mm，可能使TMT测量存在一些误差。其次，TMT可能受口腔疾病的影响^{[8, 22]}，本研究纳入患者临床资料中并未包含口腔疾病相关病史。因此，虽然本研究测量了每位患者的双侧平均TMT值，以尽可能减少口腔相关疾病造成的颞肌厚度变化，但还是存在受影响的潜在可能。

       总之，颞肌厚度测量简单方便、可重复性好，是原发性胶质母细胞瘤患者预后的独立性危险因素，有助于评估患者生存期、进行个体化治疗。