胃癌（gastric cancer，GC）是一种生物和遗传异质性肿瘤^[1]，据2018年世界卫生组织（world health organization，WHO)资料显示，其发病率在全球恶性肿瘤中位于第五位（除外非黑色素皮肤癌），预后较差，是导致肿瘤相关性死亡的第三大原因^[2,3]。中国作为胃癌的高发国家，其发病率和死亡率约占全球胃癌的50%，严重威胁着人们的健康^[4]。胃癌的发生是基因和环境因素相互作用的结果^[5]，在我国西北和东部沿海地区发病率较其它地区高，这主要是因为地域饮食习惯的差异。

       胃镜活检作为胃癌诊断的金标准，被普遍应用于临床，但其不能评估肿瘤的浸润深度及转移情况，应用价值有限。为了提高胃癌患者的手术切除率，改善预后和生存质量，同时使临床医生可以从影像学检查及生物学指标中获得更多有价值的预后相关信息，现笔者主要针对弥散加权成像(diffusion weighted imaging，DWI)、ki67表达指数、Lauren分型在胃癌中的应用进行综述，进而利用DWI技术，探究不同ki67表达指数及Lauren分型的胃癌组织表观扩散系数（apparent diffusion coefficient，ADC）值之间的差异。

1　常规MRI在胃癌评估中的应用

1.1　常规MRI的优势

       近年来，针对早期胃癌的微创治疗技术迅速发展，如单独内镜下内膜切除术或合并腹腔镜下淋巴结切除术，因此，需要选择合适的影像学工具在术前尽可能准确地评估胃癌浸润深度和淋巴结转移，除此之外，为了避免那些不能从胃癌切除手术中获益的患者进行不必要的手术，远处转移的术前评估也是非常关键的^[6,7]。目前，多种方法被常规用于胃癌的术前分期中，如胃内镜（endoscopic gastroscopy)、超声内镜（endoscopic ultrasound，EUS)、计算机断层扫描(computed tomography，CT)、正电子发射断层成像（positron emission tomography，PET/CT）等；近年来，随着多平面重建技术的进步，基于薄层CT横轴位图像的多平面重建成像广泛应用于胃癌的术前评估，然而，在临床实践中，一些患者无法进行增强CT扫描，包括由于肾衰不能使用CT增强对比剂者、碘对比剂过敏者、因怀孕或备孕而不能接受放射检查者，MRI被提议作为多排探测器CT (multi-detector computed tomography，MDCT)的代替成像方法，用于可疑胃癌患者和不能进行增强CT扫描的胃癌患者的评估^[8]。

1.2　常规MRI在TNM分期评估中的价值

       目前，胃癌术前评估最常用的影像学检查是CT，CT多平面重建技术应用后，其对胃癌T分期的准确率提高到83%～91%；近年来，随着高场强磁共振及快速成像技术的发展，针对胃癌的MR研究越来越多。经学者研究表明，常规MRI与多层螺旋CT相比T、M分期总的准确性并无差异^[9,10]，而结合扩散加权成像ADC值的测量可提高N分期准确性^[11]。Joo等^[12]的研究表明，对于T分期和N分期，MRI与CT的诊断准确率相当，常规MRI（包括T1加权成像、T2加权成像及动态增强扫描成像）结合DWI序列的诊断效能与单纯常规MRI序列相比也没有明显提高；但是对于≥T3期和≤T2期的鉴别，常规MRI结合DWI序列的超期（即术前分期大于术后病理分期）诊断率低，其特异性较单纯常规MRI序列及CT高；因此常规MRI结合DWI序列更有助于评估肿瘤T分期；对于M分期，MRI与CT的诊断准确率虽然没有明显差异，但常规MRI结合DWI序列诊断的敏感性较单纯常规MRI和CT高。Malaj等^[13]在关于CT和MRI对胃癌诊断及分期的研究中指出，对于T1、T3、T4期，CT具有比MRI更高的准确度，对于T2期的准确度相同；对于N分期两者的准确度相当，两者在评估肿大淋巴结是炎性反应还是肿瘤转移所致方面仍然没有确切的依据，且两者对于正常大小淋巴结的评估都有一定困难；而对于M分期，MRI的准确性较高。

       因此，常规MRI在TNM分期的诊断中有一定优势，结合DWI可以提高诊断效能，而在中国，许多胃癌患者发现时已是中晚期，术前进行常规MRI检查可以提高分期准确率。

2　 DWI在TNM分期中的应用

       DWI是一种功能磁共振成像（functional MRI，fMRI）技术，其图像对比度的获得是基于组织间水分子的运动差异，它可以快速呈现而无需使用外源对比剂，并提供定性和定量信息，反映细胞水平的变化，提供关于肿瘤细胞性和细胞膜完整性的独特信息^[14]。

       Arslan等^[15]研究了DWI与MDCT成像对胃癌TNM分期诊断的价值，研究表明，在T分期中，随着分期的升高，DWI及MDCT诊断的准确性提高；在N分期中，将DWI成像加入评估方案中可以提高诊断的准确性；在M分期中，两种成像技术检测远处转移的敏感性和特异性均为100%。而周竹萍等^[16]的研究指出，DWI是诊断胃癌患者转移性淋巴结的有用技术，ADC值和淋巴结短径可作为术前N分期的诊断标准，在此研究中，转移淋巴结ADC值显著低于非转移者，其阈值为1.189×10^-3 mm²/s，此阈值下灵敏度、特异度分别为78.9%、72.8%；转移淋巴结的短径明显长于非转移者，其阈值为5.05 mm，此阈值下敏感性、特异性分别为88.3%、29.8%。Giganti等^[17]同样也认为DWI可以为胃癌的分期和危险分层提供一定的帮助。

       最近，Tanaka等^[18]在DWI成像评估胃癌放射治疗(radiotherapy，RT）疗效的个案中指出，不能进行增强CT或MRI检查时，DWI图像的信号强度可用来评估姑息治疗的疗效，作者在随访时发现，放射治疗30 d后，肿瘤的信号强度减低，60 d后仍有降低。在胃肠道肿瘤中，DWI主要用于淋巴结及远处转移的评估，近年来，其逐渐应用于食管癌RT疗效评价方面，但目前关于DWI在胃癌姑息治疗疗效评价中价值的报道甚少，在未来需要更多的临床探究。

3　胃癌Lauren分型中ADC值与ki67表达指数概况

3.1　胃癌的Lauren分型

       欧洲病理学家Lauren以肿瘤的组织结构、生物学行为和流行病学特点为依据将胃癌分为肠型、弥漫型和混合型，即胃癌Lauren分型^[19]。肠型胃癌多见于老年人，常继发于慢性萎缩性胃炎基础之上，其以黏性细胞为特征，形成腺体样结构，同时伴有不同程度的分化；弥漫性胃癌多见于年轻患者，部分为遗传性胃癌，与慢性萎缩性胃炎及肠上皮化生没有明显的相关性，肿瘤细胞间缺乏相互作用，黏附性差，一般不形成腺体样结构，分化程度低；混合型则同时兼有两者的病理特点，但更接近于肠型^[20]。

       多年来，组织病理学分型对胃癌预后的评估价值都十分有限，而Lauren分型被认为是最具有价值的临床病理分型，一些研究表明，肠型胃癌患者的预后优于弥漫型的患者，这两种Lauren类型在一些临床和分子特征上有所不同^[21,22]。另有研究指出弥漫型胃癌在发病时其病理分期较肠型胃癌晚，其机制可能为两者肿瘤细胞的上皮型钙黏素表达水平存在明显差异，上皮型钙黏素功能丧失和细胞间黏附功能的破坏使得肿瘤细胞的生长失去限制，从而使得弥漫型胃癌更容易发生局部浸润、淋巴结和远处转移^[23]。

3.2　ki67与胃癌Lauren分型的相关性

       ki67是一种与细胞增殖相关的核特异性抗原，在细胞周期的生长和合成阶段表达，不表达于静止阶段，这种抗原可以反映细胞周期中活性细胞的比例^[24]，是评估多种肿瘤细胞增殖的有效参数，许多研究表明ki67表达指数已成为评估癌细胞增殖活性的标准程序，此外，高ki67表达指数还与肿瘤的高级别、分期进展及不良预后有关^[25,26]。

       一些研究者证实在Lauren分型中，肠型患者ki67表达指数明显高于弥漫型者^[27,28]，这一发现与弥漫型胃癌在Lauren分型中具有较高的细胞增殖速度不一致，一般认为弥漫型胃癌比肠型胃癌恶性程度更高，早期便可侵入胃壁固有肌层和淋巴管，并发生淋巴结转移，因此需要进一步探究胃癌Lauren分型与ki67表达指数的相关性，进而提示ki67表达指数与肿瘤浸润深度、分化程度、淋巴结转移的相关性。

3.3　ki67与胃癌ADC的相关性

       研究表明胃癌组织的ADC值低于正常胃壁组织^[29,30]，然而，胃癌组织ADC值与肿瘤细胞密度的变化紧密相关，多种因素使得癌细胞内及（或）细胞间水分子扩散运动受限，从而导致其ADC值降低。其一，肿瘤细胞大量快速繁殖，细胞排列密集，间隙缩小；其二，细胞间隙微血管及淋巴管活跃增生，导致细胞间水分子扩散受限；其三，肿瘤细胞核分裂增多、细胞器数目也增多，细胞核大而色深，细胞内液黏度增高，细胞膜的屏障作用增强，从而导致细胞内液扩散运动及水分子的跨膜运动亦受限^[31,32]。Avcu等^[33]人对比研究了70例胃癌组织及30例正常胃壁组织的ADC值，结果显示胃癌组织的ADC值明显低于正常胃壁组织，其临界值为1.12×10^-3 mm²/s，此临界值下的敏感性和特异度分别为100％和98.6%。Liu等^[30]研究表明胃癌的ADC值与其T分期及N分期呈负相关，即ADC值随T、N分期的增高而降低。

       ki67作为细胞增殖相关核抗原，在许多恶性肿瘤中的表达高于正常组织，反映恶性肿瘤的增殖情况，目前，国内关于恶性肿瘤ADC值与ki67之间相关性的研究仍处于探索阶段，相关报道甚少，一些研究报道了胶质瘤及乳腺癌肿瘤实体区ADC值与ki67表达指数的关系^[34,35]，Yan等^[34]指出，在脑胶质瘤中，ADC值与ki67表达指数呈明显负相关，并认为ADC可作为可靠的生物学指标，有效的预测胶质瘤的增殖水平；Shin等^[35]指出，在雌激素受体（estrogen receptor，ER）阳性的浸润性乳腺癌中，高ki67表达指数组ADC值显著低于低ki67指数组，低ADC值预示着ki67高水平表达。最近，一项关于胃癌ADC与ki67相关性的研究^[36]指出，在不同分化程度的胃癌组织中，除中-低分化者外，其他癌组织ADC值与ki67表达指数呈负相关，ADC值能从分子水平反映细胞增殖情况，高ADC值预示着ki67低表达，并认为ADC值可在分子水平为胃癌恶性程度及预后的评估提供参考。因此，关于胃癌ki67表达指数与ADC值关系的研究需要进一步深入探索，以望ADC值能够在更多恶性肿瘤评估中发挥作用。

3.4　胃癌Lauren分型与ADC值的相关性

       目前关于Lauren分型与ADC值的相关性的研究甚少，Liu等^[30]的研究初步表明，弥漫型及混合型胃癌的平均和最小ADC值均低于肠型者，他们认为这可能是因为在肠型胃癌中，管状或腺体样结构的形成使得水分子布朗运动（即扩散运动）的相对空间较大，在弥漫性胃癌以低分化和高水平的细胞异型性为特征，导致细胞间隙更窄、更扭曲，并指出ADC值作为一种非侵入性的工具，可在术前初步评估胃癌患者的Lauren分型。

       在Lauren分型中，由于两者生物学行为的不同，肠型患者的预后要优于弥漫型者^[22,23]；而Li等^[20]在胃癌Lauren分型临床病理学特征的分析中指出，混合型胃癌的预后较弥漫型及肠型差，Hanaoka等^[37]的研究也得到了相似的结论，并指出无论是早期还是进展期，混合型胃癌肿瘤细胞的增殖、凋亡、血管生成等方面均不同于肠型及弥漫型，其更具有侵袭性，预后更差。

       胃癌切除的程度取决于Lauren分型^[37]，但是，大约有1 /4的病例术前活检与术后标本组织所得到Lauren分型存在差异^[38]，因此，将基于DWI图像的非侵入性定量指标ADC值与胃癌的Lauren分型相结合，探究不同Lauren分型之间ADC值的差异，可为临床提供帮助。

       综上所述，磁共振扩散加权成像（DWI)作为一种功能成像，由其所测得的ADC值作为一种非侵入性的定量信息，可以通过细胞中水分子受限程度从而进一步反映肿瘤细胞特征，而ki67表达指数作为一种应用广泛的预后生物学标志物，在胃癌中的作用也得到了广泛的关注，目前，关于MRI在胃癌术前分期中的价值及ki67表达指数与胃癌预后相关性的研究甚多，并取得显著成就，但对MRI特征参数ADC值与ki67表达指数及Lauren病理分型之间关系的研究甚少，在进一步的研究中探究分析ADC值与ki67表达指数及Lauren分型之间的关系，将会为临床评估胃癌的预后提供更多、更准确的信息，从而对胃癌患者进行早期的辅助治疗，以改善预后，提高生活质量。