海洛因成瘾是一个反复发作的中毒、过度使用、戒断和复吸循环的慢性功能性脑病。根据《2018年中国毒品形势报告》显示：截至2018年底，全国现有吸毒人员240.4万名，滥用海洛因88.9万名，占37%，对公共卫生、社会安全和稳定构成威胁。研究表明，成瘾药物会强化成瘾者大脑奖赏、动机和记忆网络的驱动能力，同时弱化其执行控制网络的控制能力^[1,2]。这个理论就突出了执行控制网络脑区的控制功能减弱是药物成瘾形成的关键机制之一。Li等^[3]采用独立成分分析的方法将海洛因成瘾者的执行控制网络分为双侧背外侧前额叶和双侧后顶叶四个关键区域，并采用静息态功能连接的方法发现左侧执行控制网络与默认网络的功能连接与海洛因成瘾者复吸行为相关。近年来，在经颅磁刺激治疗成瘾者的研究中多选择左侧背外侧前额叶作为刺激靶点，在一定程度上说明了左侧执行控制网络在成瘾中的重要性^[4]。美沙酮维持治疗(methadone maintenance treatment，MMT）是目前公认的主流替代治疗方法，其作用是减少海洛因成瘾者对毒品的渴求，降低复吸率，提高操守率^[5,6]。有研究发现美沙酮可缓解长期药物滥用导致的执行控制缺陷^[7]，美沙酮可帮助成瘾者具有更好的功能决策和更低的渴求反应^[8]，但美沙酮改善海洛因成瘾者执行控制能力的神经机制尚不清楚。静息状态功能连接是分析解剖结构不相邻的脑区之间自发神经活动相互关系的方法^[9]，是神经科学研究的重要工具^[10]，在物质成瘾的研究中已被广泛应用^[11,12]。为进一步了解MMT的海洛因成瘾者执行控制功能的变化特征，本研究针对左侧执行控制网络，采用静息态功能连接的方法，探讨MMT的海洛因成瘾者左侧执行控制网络的功能连接特点。

1　材料与方法

1.1　研究对象

       收集2019年7月至10月于西安市灞桥区中医院美沙酮门诊治疗的美沙酮维持治疗者21例（MMT组），同期纳入与MMT组年龄、受教育程度及每日吸烟量相匹配但无海洛因吸食史的健康志愿者20例（healthy control, HC组）参加本研究。纳入标准：(1)经《美国精神障碍诊断统计手册》第五版诊断为海洛因成瘾至少1年；(2) MMT组接受过包括美沙酮治疗至少6个月；(3）年龄范围在25~ 55岁之间；(4)右利手。两组受试者均无MRI检查禁忌证，无脑器质性病变和外伤史，无精神或神经系统阳性体征。所有受试者均自愿参加本研究并签署知情同意书。本研究经过空军军医大学唐都医院伦理委员会批准。

1.2　数据采集

       MRI扫描采用德国Siemens Biograph系统和16通道标准头颈线圈，使用配套的泡沫海绵固定受试者头部，以减少头动。扫描前佩戴降噪耳塞，扫描过程中要求受试者仰卧于MRI扫描床，保持清醒，尽量不要思考任何特殊事情。扫描采用平面梯度回波（echo planar imaging，EPI）序列，扫描参数：TR 2000 ms，TE 30 ms，FOV 256 mm×256 mm，矩阵64×64，层厚4 mm，反转角90°。每个时间点采集36幅轴面全脑图像，共采集180个时间点，扫描持续368 s。结构像由2名经验丰富的放射科医师审阅，以剔除脑实质存在病变的受试者。

1.3　数据预处理

       基于matlab平台利用dpabi 2.3^[13]软件对静息态影像数据进行预处理，包括去除5个时间点，时间校正、头动校正、空间标准化、回归协变量（24个头动方向、脑脊液信号、白质信号），高斯平滑(FWHM=6 mm)。剔除平动超过3 mm或转动超过3°的被试。

1.4　功能连接分析

       在完成上述的预处理后，对全脑数据进行基于感兴趣区（region of interest，ROI）的功能连接相关分析。左侧执行控制网络的核心ROI的确定参考Li等^[3]定位方法，分别以左侧背外侧前额叶中心坐标点(-48、18、33)、左侧后顶叶中心坐标点(-38、-68、46）为圆心，取6 mm半径画圈形成球形ROI。提取ROI的平均时间序列，然后与全脑所有体素进行相关分析，得到功能连接统计图，并将相关系数进行Fisher Z转换，使数据符合近似正态分布。

1.5　统计及相关分析

       使用SPSS 19.0软件对受试者人口学和临床资料进行统计分析，其中两组间年龄、受教育程度及每日吸烟量，采用±s描述，并对上述指标进行两样本t检验，P<0.05为差异有统计学意义。影像学资料应用dpabi 2.3^[13]中统计模块对影像结果进行分析。两组间功能连接差异比较采用两样本t检验，单体素检验水准为P<0.001并满足GRF校正。最后计算出MMT组与HC组间左侧执行控制网络核心ROI功能连接显著差异脑区的功能连接度值，将其与吸食海洛因和服用美沙酮的时间、剂量做相关分析。

2　结果

       所有受试者中2例健康者和2例MMT的海洛因成瘾者因头动大于3.0 mm （或3°）被剔除，最终20例健康者和21例MMT的海洛因成瘾者被纳入本研究。

2.1　人口学统计分析

       本实验所有被试均为男性，且MMT组与HC组在年龄、教育年限、每日吸烟量、吸烟时间方面对比均无统计学意义(P>0.05)(表1)。MMT组美沙酮使用时间为6~ 360个月，中位数为60个月；每日美沙酮使用量为20~ 70 mL，中位数为50 mL。

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表1  MMT组与HC组人口学比较(±s)
Tab. 1  A demographic comparison between MMT group and HC group (±s)

2.2 　MMT组与HC组间功能连接差异

       与HC组相比，MMT组左侧背外侧前额叶与双侧背外侧前额叶功能连接增强（表2，图1)；左侧后顶叶与左侧中央后回功能连接增强（图2)。

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图1  在静息态下以左侧背外侧前额叶(-48、18、33）种子点，作全脑功能连接。MMT组与HC组进行两样本t检验后得到组间功能连接图。与HC组相比，MMT组左侧背外侧前额叶与双侧背外侧前额叶功能连接增强
Fig. 1  In the resting state, the left dorsolateral prefrontal cortex (-48, 18, 33) is used as a seed point for whole brain functional connectivity. After the two-sample t-test of the MMT group and the HC group, the functional connectivity diagram between the groups was obtained. Compared with the HC group, the functional connectivity between the left dorsolateral prefrontal cortex and bilateral dorsolateral prefrontal cortex was enhanced.

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图2  在静息态下以左侧后顶叶(-38、-68、46)为种子点，作全脑功能连接。MMT组与HC组进行两样本t检验后得到组间功能连接图。与HC组相比，MMT组左侧后顶叶与左侧中央后回功能连接增强
Fig. 2  In the resting state, the left posterior parietal cortex (-38,-68, 46) is used as the seed point for functional connectivity of the whole brain. After the two-sample t-test of the MMT group and the HC group, the functional connectivity diagram between the groups was obtained. Compared with the HC group, the functional connectivity between the left posterior parietal cortex and the left postcentral gyrus was enhanced .

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表2  MMT组与HC组大脑执行控制网络功能连接比较
Tab. 2  Comparison of functional connectivity of brain executive control network between MMT group and HC group

2.3　相关性分析

       MMT组与HC组间功能连接显著差异脑区的功能连接强度值与海洛因和美沙酮的使用总时间及总剂量间均无相关性(P值均>0.05)。

3　讨论

       通过静息态功能磁共振研究的方法，笔者发现MMT的海洛因成瘾者的大脑左侧背外侧前额与双侧背外侧前额叶的功能连接强度和左侧后顶叶与左侧中央后回的功能连接强度明显高于健康被试。

3.1　与HC组相比，MMT组大脑左背外侧前额叶与双侧背外侧前额叶的功能连接增强

       左侧背外侧前额叶是大脑左侧执行控制网络的重要组成部分^[1,3]，主要与执行控制，情绪调节，工作记忆和决策有关^[14,15]。前额叶功能障碍或减退可使药物成瘾者执行功能失调而增加其觅药行为，导致复吸^{[2, 15]}。有研究发现美沙酮可增强药物成瘾者的执行控制力^[7]，帮助成瘾者提高决策能力和降低毒品的渴求反应^[8]，使成瘾者保持较高的操守率^{[5, 16]}。实验中，笔者发现MMT的海洛因成瘾者的大脑左侧背外侧前额叶与双侧背外侧前额叶的功能连接增强，可从神经影像学方面推测，美沙酮有助于增强海洛因成瘾者执行控制网络功能，可能提高其控制能力，从而减少其强迫性觅药行为。

3.2　与HC组相比，MMT组大脑左侧后顶叶与左侧中央后回的功能连接增强

       左侧后顶叶是大脑左侧执行控制网络的重要组成部分^[3]，主要与记忆力和注意力^[17]有关。一项荟萃分析显示，酒精成瘾者的线索诱导渴求与后顶叶皮质的活动呈正相关^[18]，我们之前的研究也显示海洛因成瘾者在毒品线索条件下中央后回明显激活^[19]。中央后回主要参与躯体感觉功能，Macaluso等^[20]使用PET发现其与人体触觉和空间注意力有关。Li等^[21]使用ASL的方法发现甲基苯丙胺成瘾者的中央后回脑区存在异常。在最近的研究中发现，海洛因成瘾者^[22]和强制戒断的海洛因成瘾者^[23]在渴求任务下均中央后回出现明显激活，提示海洛因成瘾者的注意力和视觉功能有异常。综上，可以推断MMT的海洛因成瘾者大脑左侧后顶叶与左侧中央后回的功能连接增强，可能是成瘾者长期服用海洛因导致其与注意力、视觉和触觉的相关脑区功能连接异常紧密，是对毒品线索刺激异常适应的结果。

3.3　局限性与结论

       本研究只纳入男性MMT的海洛因成瘾者，其结果与结论能否用于女性MMT者需进一步研究。本研究主要针对左侧执行控制网络与全脑功能连接特征进行探讨，其他大型脑网络功能连接特征尚需进一步探讨。被试在进行静息态磁共振扫描时，是否能够完全按照要求不思考特殊事情是静息态磁共振研究领域普遍存在的难题。

       总之，MMT的海洛因成瘾者的左侧执行控制网络的功能连接明显高于健康被试者，左侧背外侧前额叶与双侧背外侧前额功能连接增强，提示MMT可能有助于改善海洛因成瘾者的大脑执行控制网络功能，进而降低复吸风险；左侧后顶叶与左侧中央后回的功能连接增强，提示可能是长期服用海洛因导致成瘾者的注意力、视觉和触觉相关脑区功能连接异常紧密，是对于毒品线索刺激的异常适应的结果。