磁共振扩散成像技术是唯一可以无创性在活体进行水分子扩散测量和成像的方法，但无论是扩散加权成像(diffusion weighted imaging，DWI）还是扩散张量成像（diffusion tensor imaging，DTI)，都是认为组织内水分子运动呈高斯分布^[1]，但实际组织中水分子运动受到多种因素的影响，如细胞膜和细胞器等结构的限制，因而表现为非高斯分布的运动状态^[2]，针对这一特点，Jensen等^[3]于2005年首次提出扩散峰度成像(diffusion kurtosis imaging，DKI）这一理论，之后不断发展完善^[4]，该理论采用非高斯分布模型来探查水分子扩散，从而反映生物组织中水分子非高斯扩散特性，进而能够敏感的反映复杂的组织微观结构，提供更多的结构变化信息，有利于在疾病早期做出精确诊断。DKI技术最早应用于中枢神经系统疾病的研究和诊断，笔者主要对DKI技术在脑肿瘤诊断方面的国内外相关研究作一综述。

1 　DKI基本原理

       DKI技术采用非高斯分布模型，在传统DTI成像公式中引入一个四阶三维峰度张量，对扩散系数和峰度系数通过扩散信号进行双指数拟合，从而量化水分子扩散分布概率偏离高斯分布的程度，进而表示水分子扩散受限的程度和扩散的不均质性。DKI与DWI、DTI扫描采用的脉冲序列一致，Jensen等^[4]建议在中枢神经系统成像中使用3个b值和15个独立扩散方向，Yokosawa等^[5]研究发现，当最大b值为2500或2000 s/mm²时，改变b值大小，平均峰度（mean kurtosis，MK)的一致性较高，而且适当减少扩散方向数，MK仍可以显示较高的一致性，因此可以大胆推测，适当减少b值（保证最大b值为2000~ 2500 s/mm²）和扩散方向的数目（至少15个扩散方向），既可以保证图像质量，又可以减少扫描时间，但需要更大样本的试验来验证这一结果。

       DKI技术除了可以获取传统的扩散参数平均扩散率（mean diffusion，MD)、各向异性分数（fractional anisotropy，FA)外，还可以获取平均峰度（mean kurtosis，MK)、径向峰度(radial kurtosis，Kr)、轴向峰度（axial kurtosis，Ka)。其中，MK参数代表多b值下扩散峰度在所有梯度方向的平均值^[6]，主要用来评价组织结构的复杂程度，组织微结构复杂程度越高，水分子扩散受限越显著，其值就越大。

2 　DKI在脑肿瘤中的应用

       目前，DKI在脑肿瘤中的研究与应用主要涉及肿瘤的分级诊断、鉴别诊断、基因型及分子标记物预测和预后评估等方面。

2.1　脑肿瘤分级诊断

       胶质瘤是最常见的原发颅内肿瘤，可以分为低级别胶质瘤（low-grade glioma，LGG）和高级别胶质瘤（high-grade glioma，HGG)，其中HGG恶性程度高，预后差，患者生存期短，术前准确分级有助于为患者提供更有利的治疗方案。肿瘤组织活检是有创检查，且可能存在取样误差而导致分级错误^[7]，因此在术前利用无创性影像学检查对胶质瘤分级就显得尤为重要。Raab等^[8]最早提出将DKI应用于胶质瘤分级，其研究表明，不同级别胶质瘤实质部分的MK值随着胶质瘤级别增高而增大。Van Cauter等^[9]研究发现，与DTI扩散参数(MD和FA）以及传统影像特征相比，MK值在鉴别高低级别胶质瘤方面更具优势，且随着年龄增加，MK参数明显减小，这可能反应了退行性改变和神经元萎缩；该研究同时还发现瘤围水肿区的DKI各参数在不同级别胶质瘤之间的差异无统计学意义。Jiang等^[10]和Zhao等^[11]研究发现，在WHO Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ级胶质瘤之间，MK值、MD值都存在显著差异，但标准化MK的灵敏度和特异性最高，说明与DTI参数相比，DKI参数更有助于鉴别高低级别胶质瘤。Falk等^[12]对430例胶质瘤患者的一项meta分析同样表明，MK在鉴别高低级别胶质瘤方面有较高的准确性，曲线下面积（area under the curve，AUC)为0.94，敏感性和特异性分别为85%、92%，出现这种结果的原因可能是肿瘤级别越高，肿瘤细胞越密集，肿瘤细胞的核异型性、多形性和异质性越高，同时伴有坏死、出血、内皮细胞增殖和血管增生等，增加了组织和细胞微观结构的异质性和复杂性，而DKI可以反映这种微观结构的复杂性，从而可以对胶质瘤进行准确分级，进而为胶质瘤患者提供准确的诊断和治疗方案。因此Falk等^[12]建议在胶质瘤患者术前常规影像学检查中增加DKI扫描。

       脑膜瘤是中枢神经系统最常见的肿瘤之一，病理学上，脑膜瘤分为良性(Ⅰ级）、非典型(Ⅱ级）和恶性脑膜瘤(Ⅲ级)^[13]，不同级别脑膜瘤的治疗方式和预后不同，所以术前准确评估脑膜瘤的生物学特性，对手术入路的选择和患者的预后具有重要意义。Xing等^[14]研究了DKI在脑膜瘤鉴别诊断中的价值，发现MK值对良恶性脑膜瘤的鉴别能力较高，恶性脑膜瘤(Ⅱ级和Ⅲ级）的MK值明显高于良性脑膜瘤(Ⅰ级），其临界值、AUC、敏感性和特异性分别为0.875、0.780、70％和89%，分析其原因可能为与良性脑膜瘤相比，恶性脑膜瘤有丝分裂活性增强，坏死多见，核质比增高，细胞内复合蛋白分子增多，较高的细胞密度和异质性导致肿瘤成分复杂性更高，因此DKI技术可以准确的反映脑膜瘤的生物学行为。

2.2　脑肿瘤鉴别诊断

       脑转移瘤是最常见的继发性恶性肿瘤，其中15%～30%的患者在找到原发灶之前发现脑转移^[15]。胶质母细胞瘤(glioblastoma，GBM）是HGG中最常见的组织类型，约占所有胶质瘤的45%^[16]。原发性中枢神经系统淋巴瘤(primary central nervous system lymphomas，PCNSLs）是一种罕见的脑肿瘤，颅内单发转移瘤、HGG和PCNSLs在常规MRI上均可表现为颅内单发肿块，伴有出血、坏死、明显占位效应，增强扫描明显强化等特点，鉴别较为困难，但这三种疾病的治疗方案和预后有很大差异，所以术前准确鉴别尤为重要。

       有学者在HGG与转移瘤鉴别的研究中发现，在肿瘤实质区域，HGG与单发脑转移瘤DKI参数值差异无统计学意义，但在瘤周水肿区，HGG的MK值明显高于转移瘤，有助于两者的鉴别^[17,18,19]。龙拥军等^[20]用DKI对HGG与单发脑转移瘤行Meta分析同样发现，胶质瘤瘤周水肿区MK值高于转移瘤。这可能由于转移瘤瘤周水肿为单纯血管源性水肿，而胶质瘤因其侵袭性，导致瘤周水肿区存在肿瘤细胞浸润，破坏周围白质纤维束，限制水分子扩散，且肿瘤周围同时存在血管源性水肿，从而使其结构更复杂，水分子扩散受限更显著，故其瘤周水肿区MK值明显高于转移瘤。由此可见，MK值可以作为HGG与颅内单发转移瘤的鉴别诊断的重要参数之一。Pang等^[21]利用DKI技术对HGG和PCNSLs进行研究，结果表明，在肿瘤实质区域PCNSLs的MK值和Ka值明显高于HGG，AUC分别为0.898、0.941，且MK值的敏感性和特异性分别为100%、75%，这可能与淋巴瘤有更高的细胞密度和更高的核质比，导致水分子扩散受限程度更高有关。

2.3　胶质瘤基因型与预后预测

       2016年的WHO中枢神经系统肿瘤新分类^[22]中，首次增加了胶质瘤基因型，胶质瘤基因型与诊疗及预后关系密切，有助于对患者做出个体化治疗方案。临床上研究和应用较多的基因型有异柠檬酸脱氢酶(IDH）基因、O⁶-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶(O⁶-methyl guanine DNA methyltranferase，MGMT)基因等^[23]，但由于基因检测的有创性和滞后性，限制了其临床使用，近年来应用影像学检查技术预测胶质瘤基因型成为研究热点。

       IDH基因分为野生型、突变型和NOS型，据统计，88%的弥漫性星形细胞瘤和82％的继发性胶质母细胞瘤^[24]常伴有IDH-1基因突变。先前多项研究表明IDH-1突变型预后优于IDH-1野生型^[25,26]，Hempel等^[27]和Tan等^[28]研究都发现，IDH-1突变型患者的标准化MK值明显低于野生型患者；因此Zhao等^[11]假设，IDH-1突变型胶质瘤组织细胞数量较少，复杂性较低，解剖结构的侵袭性较低，肿瘤更均质，他们的研究也证实了这种假设。该研究显示IDH-1突变型患者的DKI参数值明显低于IDH-1野生型，且单因素分析发现Ka值的诊断效能最高(AUC为0.72，敏感性和特异性分别为74%、75%)，因此，DKI技术可以用来术前预测IDH基因型的突变状态。

       MGMT启动子甲基化状态与胶质瘤对化疗药物替莫唑胺的敏感性密切相关，是评估胶质瘤患者预后的重要参考指标。Hempel等^[27]和Wang等^[29]研究均表明在MGMT甲基化与未甲基化肿瘤中，DKI参数无显著差异，表明DKI可能无法预测胶质瘤MGMT表达状态。但该研究所包含样本量较少，DKI在预测胶质瘤MGMT中的价值需要更深入研究。

       Ki-67能够反映胶质瘤细胞的增殖活性，胶质瘤细胞增殖越活跃，Ki-67表达水平越高，预示肿瘤恶性程度越高，因此Ki-67可以用来判断肿瘤的恶性程度并对患者的预后进行评估。Jiang等^[10]首次用DKI技术来评估胶质瘤细胞的增殖活性，其结果显示，峰度参数与Ki-67水平有关，Ki-67表达水平越高，峰度参数值越大，这说明可以用峰度指标来预测胶质瘤肿瘤细胞增殖。国内外其他研究也同样表明，峰度参数与Ki-67指数正相关，这可能是因为在胶质瘤肿瘤组织中，肿瘤细胞数量增多，新生血管形成增加从而导致Ki-67表达增加有关^[30,31]。

       DKI除应用于胶质瘤基因型预测外，还可以对HGG患者进行预后预测，Zhang等^[32]研究表明，DKI技术在HGG患者生存期预测方面可能发挥重要作用，MK和MD是HGG患者生存期的独立预测因子，且与MD相比，MK与总体生存期有相关性更高（rho：-0.565；AUC ：0.841)，由此可推测DKI或许可以评估HGG患者的生存率，且其在预测预后方面可能会有更大的潜在价值。

3 　DKI局限性与前景展望

3.1　局限性

       DKI作为一种新的扩散成像技术，虽然在现有脑肿瘤的研究中都展现出较好的诊断效能，但是还存在一定局限性： (1）当前研究的样本量都比较小；(2)不同磁共振设备和后处理软件得到的结果可能存在差异，且不同机构b值的选择缺乏统一标准；(3）手动勾画肿瘤感兴趣区和人为测量DKI各参数也会不同程度的影响研究结果，所得出的结论具有一定局限性。因此需要制定一个统一的扫描参数和测量方案，并扩大样本量进一步验证DKI在脑肿瘤诊断中的价值，从而更好的应用于临床。

3.2　前景展望

       DKI在胶质瘤术后复发与治疗后反应中的研究较少，目前仅有Ion-Mărgineanu等^[33]关于DKI可以鉴别胶质瘤进展和治疗后反应的报道，这为DKI在脑肿瘤的研究提供了新的思路和方向；Bisdas等^[34]研究表明，纹理分析和支持向量机增强了DKI在胶质瘤分期和IDH突变状态预测方面的优势，说明DKI在影像组学方面也有重要的潜在价值，可以进行更深入的研究。

4　小结

       DKI技术作为DTI技术的延伸，通过参数量化实现了从高斯扩散到非高斯扩散的发展，在反映组织微结构的复杂性和不均质性方面显示出更重要价值。DKI在脑肿瘤的诊断方面展现出独特的优势及稳定性，并且在脑肿瘤术前分级、基因和分子标记物预测及预后预测方面发挥重要作用。随着对DKI技术更深入的研究，其在科研及临床上将展现出更大的应用价值。