帕金森病（Parkinson's disease，PD）是一种中老年常见且复杂的中枢神经系统退行性疾病，其主要病理改变是中脑黑质致密部的多巴胺能神经元丢失；临床上主要表现为运动迟缓、肌强直、静止性震颤及姿势步态不稳等运动症状以及各种非运动症状^[1]。其中非运动症状又包括自主神经症状、认知功能障碍、精神障碍、睡眠障碍以及感觉症状等^[2]。幻觉是最常见的精神症状，其严重降低PD患者的生活质量，增加住院率及病死率，同时也增加照料者负担^[3,4]，且有研究表明伴有幻觉的PD患者发生认知功能障碍风险增加^[5]。PD患者的幻觉表现形式多种多样，主要包括视幻觉、听幻觉、嗅幻觉、触幻觉及味幻觉等，其中视幻觉是最常见的表现形式^[6]。现有研究表明年龄、疾病病程、疾病严重程度、多巴胺替代治疗、情绪障碍、认知功能损害等均为视幻觉发生的危险因素^[7,8]。尽管一些尸体解剖研究提示PD伴视幻觉患者其边缘系统的路易小体(Lewy body，LB)沉积增加^[9,10]，但其具体发生机制尚不明确。

       随着科学技术的发展，各种结构及功能影像学检查已应用于PD患者伴视幻觉的研究中，主要包括以下影像学技术：基于体素的形态学测量(voxel based morphometry，VBM)，扩散张量成像（diffusion tensor imaging，DTI)，功能磁共振(functional magnetic resonance，fMRI)，磁共振波谱（magnetic resonance spectroscopy，MRS)，正电子发射断层显像（positron emission tomography，PET）以及单光子发射计算机断层成像(single-photon emission computed tomography，SPECT)。这些影像学研究可以根据被试者的大脑结构、功能连接、血流灌注等变化来探究PD视幻觉的发生机制。因此笔者对PD伴视幻觉的结构及功能影像学主要研究现状进行综述，为进一步揭示PD视幻觉发生机制提供线索。

1　结构影像学

1.1　基于体素的形态学测量

       VBM是在体素水平对头颅磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）图像进行分析，由Ashburner等于2000年首次提出，可精确定量测定颅内灰质、白质密度和体积。其基本方法是将所有被试的结构MRI图像配准到标准空间，对配准后的图像进行分割，提取灰质、白质和脑脊液图像，然后进行平滑，最后对结果进行统计分析^[11]。一项VBM研究显示，与不伴有视幻觉的PD患者相比，伴有视幻觉的PD患者在右侧眶额区、左侧颞区以及左侧丘脑区灰质体积明显降低^[12]。Watanabe等^[13]通过VBM的方法对22例PD伴视幻觉、43例PD不伴视幻觉及22名健康人的灰质体积进行对比；结果提示在伴有视幻觉的PD患者其双侧背外侧前额叶皮层，左侧扣带回腹侧，双侧初级及次级视觉皮层包括左枕下回、右舌回、右缘上回以及左侧梭状回灰质体积减少。另一项研究对39例PD患者及10名对照组进行了灰质体积的测量，结果表明发生视幻觉患者的左侧额盖部及左侧额上回的灰质体积较未发生视幻觉的PD患者明显降低；同时还发现伴有认知功能障碍的PD视幻觉患者较不伴有认知功能障碍的PD视幻觉患者在额盖回有更多的灰质体积减少^[14]。Firbank等^[15]发现伴有视幻觉的PD患者其前颞叶灰质体积较不伴有视幻觉PD患者减少。Pezzoli等^[16]通过感兴趣区（region of interest，ROI）与VBM相结合的方法对比有视幻觉及无视幻觉的PD患者，发现伴有视幻觉的患者在双侧尾状核的灰质体积明显降低。这些研究结果从结构方面提示了PD伴视幻觉患者其前额叶、纹状体及视觉皮层存在广泛的皮质病变，而额叶-纹状体环路与执行控制及注意有关，它参与目标的实现及注意分配等，上述研究说明执行功障碍及注意缺陷可能参与了PD患者中视幻觉的发生。但上述研究多在伴有PD伴视幻觉患者、PD不伴视幻觉患者以及健康人之间进行，没有与其他易发生视幻觉神经系统退行性疾病如路易体痴呆、阿尔兹海默病等进行对比，因此存在一定局限性。

1.2　扩散张量成像

       DTI是一种通过测量三维空间内水分子各向异性扩散的强度和方向，计算出水分子的各向异性（Fractional anisotropy，FA）和平均扩散系数（Mean diffusivity，MD)，从而评估大脑白质纤维束的结构完整性和连续性的技术。Hepp等^[17]利用基于DTI的分析方法对15例伴有视幻觉及40例不伴有视幻觉的PD患者进行分析，结果提示与不伴视幻觉的PD患者相比，PD伴视幻觉患者的Meynert基底核与整个大脑皮层结构连接的MD值明显增高，表明连接Meynert基底核与大脑皮层的纤维束连接完整性被破坏。Meynert基底核位于基底前脑，与其他大脑区域有广泛的纤维联系，是皮质胆碱能递质的主要来源。这提示PD伴视幻觉的发生可能与胆碱能的减少有关。另一项DTI研究表明PD伴视幻觉患者的海马后部MD值较不伴有视幻觉的PD患者明显增高。海马是视空间记忆的重要结构，提示PD并发视幻觉可能与视空间记忆受损相关^[18]。Lee等^[19]发现PD伴视幻觉患者较PD不伴视幻觉患者其顶颞区MD值增加，而FA值无显著性差异。Hall等^[20]将DTI与图论方法结合起来分析了29例伴有视幻觉的PD患者大脑结构网络属性，结果提示在眶额皮层及颞叶的节点参与度明显增高，而视觉皮层、岛叶及额中回的节点参与度明显降低，提示沿感知层次结构的不同区域整合存在障碍而导致信息传递效率降低，这可能进一步引起视幻觉的发生。另一项DTI研究将视觉通路(包括视交叉、双侧视神经、外侧膝状体、视觉辐射和初级视觉皮层）作为感兴趣区进行分析，发现伴有视幻觉的PD患者其视觉通路的微观结构发生改变，主要是一级神经元和外侧膝状体的萎缩^[21]。上述研究表明PD伴视幻觉患者在边缘系统及视觉通路的纤维完整性及结构发生改变，这些改变可能与视幻觉的发生有关，但由于研究相对较少且样本量较少及被试者的选择存在差异等，上述研究结果存在异质性，因此暂不能评估DTI在PD伴视幻觉研究中的作用。未来需更多基于DTI的研究来证实上述观点及寻找PD伴视幻觉的特异性纤维结构改变。

2　功能影像学

2.1　功能磁共振

       fMRI主要是指血氧水平依赖成像（blood oxygenation level dependent，Bold)，它将神经元活动和磁共振成像结合起来，反映大脑结构及功能改变，并对脑功能进行定位。fMRI是一种无创的，具有重复率高，时间及空间分辨率好等优点的影像学技术，已被广泛运用到各种神经及精神疾病的研究中。目前应用于PD伴视幻觉的fMRI研究主要包括静息态及任务态两类；分析方法主要包括功能连接（functional connectivity，FC)、独立成分分析（independent component analysis，ICA）及低频振幅（amplitude of low frequency fluctuation，ALFF）等。

       Stebbins等^[22]在24例PD患者进行fMRI扫描时同时进行频闪及运动刺激，发现伴有视幻觉的PD患者在频闪刺激时，其顶叶和扣带回激活程度降低；而运动刺激时其额下回和尾状核激活程度明显增强，这说明伴有视幻觉患者在视觉刺激时，额叶和皮层下的激活程度更高，而视觉皮层的激活程度更低，提示有视幻觉的PD患者对外部视觉刺激的反应较弱，即自下而上过程减弱，而自上而下过程增强。这与Holroyd等^[23]研究结果具有一致性。一项任务态fMRI研究发现与没有视幻觉的PD患者相比，出现视幻觉的PD患者在右前额叶区域［下（BA 10，47)，上（BA 6/8)，中（BA 8)］以及前扣带回的激活明显降低^[24]。Shine等^[25]将fMRI与一项能引起视觉错觉的行为任务相结合对35例PD患者进行研究，结果表明任务的正确表现与初级视觉皮层活动的增加有关，任务中错误频率与初级视觉皮层及默认网络（default-mode network，DMN）之间的连接强度呈正相关，也与背侧注意网络（dorsal attention network，DAN)功能连接降低、DAN与DMN以及腹侧注意网络连接受损呈正相关。Yao等^[26]利用VBM和FC相结合的静息态fMRI研究没有发现明显的灰质体积减少，但DMN的激活较无幻觉的患者明显增加。Dujardin等^[27]通过ICA的方法对7例PD患者的静息态fMRI数据进行分析，这7例患者其中4例在进行磁共振扫描时出现视幻觉，3例未出现视幻觉；结果发现出现视幻觉患者其双侧纹状皮层和舌回、梭状回的功能连接性增加，并且还发现DMN的稳定性与视幻觉的严重程度呈正相关，提示视幻觉的发生可能与腹侧视觉通路的过度激活有关。Hepp等^[28]采用了FC的方法对15例PD伴有视幻觉，40例PD不伴有视幻觉以及15名正常对照进行了分析。PD患者与正常对照组相比，在中央旁小叶及枕叶的功能连接性降低；与不伴视幻觉的患者相比，伴有视幻觉的患者在额叶、颞叶、枕叶以及纹状体区域更广泛的功能连接降低。一项结合了ALFF和FC的静息态fMRI研究表明，伴有视幻觉的PD患者双侧舌回和楔叶的ALFF较低，而颞顶区域，颞中回和小脑的ALFF较高，且其枕叶-皮质纹状体连接性显着增高^[29]。这些研究提示额叶及顶颞区及视觉皮层功能发生改变，尤其是DMN及DAN的功能连接改变在PD患者视幻觉的发生机制中起重要作用。但目前关于PD伴视幻觉的fMRI研究大多在已经接受多巴胺能治疗且发生视幻觉的PD患者中进行，因此无法确定这些脑区功能改变是由长期多巴胺能治疗引起，还是视幻觉行为本身引起的神经元重组，或是易发生视幻觉的标志物。未来需进行更多基于fMRI的前瞻性研究来明确，以进一步揭示其发生机制。

2.2　磁共振波谱

       MRS是一种定量成像技术，能够无创地探测活体组织化学特性从而测定脑内代谢物成分及浓度变化。MRS应用于PD伴视幻觉的研究较少。一项研究表明PD伴视幻觉患者在前扣带回内的N-乙酰天冬氨酸／肌酐比值较PD不伴视幻觉患者明显降低，说明该区域存在神经元的丢失或损害^[30]。Firbank等^[15]通过对39例PD患者（其中19例伴有视幻觉，17例不伴有视幻觉）及20名健康对照组进行MRS研究，结构表明PD伴视幻觉患者枕叶的γ-氨基丁酸／肌酐比值较PD不伴视幻觉患者及对照组均明显降低。这两项研究说明PD伴视幻觉患者其视觉通路区域存在代谢改变，但由于目前研究较少，暂不能说明前扣带回神经元损害在PD视幻觉发生中的具体机制，将来需要更多以及更深入的基于MRS的研究来证实及探讨上述研究结果。

2.3　正电子发射断层显像

       PET是一种对全身进行功能、代谢及受体显像的非侵入性技术，具有灵敏度高、无创性等优点，被广泛应用于各种神经系统疾病的研究。Nagano-Saito等^[31]发现与未出现视幻觉的PD患者相比，出现视幻觉的患者其左侧额上回葡萄糖代谢增加。Nishio等^[32]对61例PD患者进行以¹⁸F-脱氧葡萄糖(¹⁸- FDG)为示踪剂的PET研究，发现PD伴视幻觉患者其颞顶叶代谢较不伴有视幻觉的PD患者降低。另一项¹⁸F-FDG PET研究表明PD伴有视幻觉患者在双侧枕叶及顶叶、右侧颞叶和左侧扣带的代谢降低^[33]，这与Nishio等^[32]的研究有相似之处。上述研究表明视觉通路及额叶代谢异常可能参与了PD视幻觉的发生。

       Cho等^[34]以Setoperone（一种5-羟色胺2A受体的配体）作为示踪剂对19例PD患者进行PET扫描，结构表明PD伴视幻觉患者在右侧岛叶、双侧背外侧前额叶皮层、右侧眶额叶皮层、右侧颞中回和右侧梭状回的Setoperone结合率下降。Ballanger等^[35]发现伴视幻觉的PD患者在腹侧视路（包括双侧枕下回、右梭状回和颞下皮层）、双侧背外侧前额叶皮层、内侧眶额叶皮层和岛叶）的5-羟色胺2A受体结合增加。这两项研究结果存在差异性，需更进一步研究来明确5-羟色胺在PD伴视幻觉中的作用机制。

2.4　单光子发射计算机断层成像术

       SPECT是一种无创的核显像技术，可用于显示体内脏器代谢、灌注及功能变化。Kiferle等^[36]使用基于¹²³I-FP CIT(示踪剂)SPECT比较了18例出现视幻觉及18例未出现视幻觉的PD患者的纹状体有无多巴胺能神经元功能损害，这项研究表明与没有视幻觉的PD患者相比，有视幻觉患者右侧尾状核¹²³I-FP CIT摄取率显著降低。Shine等^[37]假设额叶-纹状体回路尤其是DAN参与了PD患者视幻觉的发生，由于尾状核是DAN的组成部分，尾状核中¹²³I-FP-CIT的摄取减少进一步说明了额叶-纹状体回路在视幻觉发病中的作用。近期一项研究对538例进行了¹²³I-FP CIT SPECT扫描的PD患者跟踪随访，其中22例患者在随访过程中发生视幻觉，这些患者的双侧腹侧纹状体及右侧壳核的¹²³I-FP CIT摄取率较没有发生视幻觉患者降低，提示低纹状体多巴胺转运功能可能使PD患者易发生视幻觉^[38]。上述研究说明纹状体功能障碍可能与视幻觉的发生有关。Matsui等^[39]运用¹²³I-FP CIT SPECT研究了70例PD患者的脑灌注，包括31例发生视幻觉患者及39例未发生视幻觉患者，结果表明与非视幻觉患者相比，视幻觉患者的双侧下顶叶、颞下回、楔前叶回和枕叶皮层的局部脑血流灌注明显降低。另一项脑灌注成像研究表明与无视幻觉的PD患者相比，有视幻觉的PD患者其右侧梭状回灌注降低而右侧颞上回和颞中回灌注增加^[40]。上述研究提示视觉通路相关结构的局部脑血流灌注异常可能是视幻觉发生的因素之一，但是需要更多基于¹²³I-FP CIT(示踪剂)SPECT的纵向研究来证实这一研究结果。

3　总结与展望

       视幻觉是常见的PD非运动症状，对PD患者的生活质量产生极大影响，并且增加PD患者的住院率及病死率，因此了解其发生机制具有重要临床意义。目前关于PD视幻觉的结构及功能影像学研究主要提示伴有视幻觉的PD患者其视觉通路及视觉皮层的广泛皮质病变及功能、代谢改变。上述结构及功能影像学技术在PD伴视幻觉研究中具有巨大潜力，但目前这些研究仅局限于小样本、横断面研究，缺少大规模、前瞻性队列研究的验证。随着科学技术的发展，未来可将各种结构、功能影像，神经电生理，血清及脑脊液生物标志物，基因检测等结合起来，采取多模态、前瞻性的研究方法对PD视幻觉的发生进行探索，以进一步揭示其发生机制，从而指导临床工作。