老年抑郁症（late-life depression，LLD）是一种伴有情绪失调和衰老效应的疾病，它对老年人认知、情感和身体各方面都有一定的负面影响，是临床和公共卫生健康常见问题，现已引起社会的广泛关注^[1,2]。除了情绪症状外，与年轻患者相比，老年患者不仅容易合并心脑血管疾病，而且对精神药物的不良反应更多，且具有较高的死亡风险^[3,4]。根据流行病学区域及全球疾病负担研究表明，抑郁症的1年患病率为6.3%，仅次于缺血性心脏病，被预测是总疾病负担的第二大原因^[5,6]。有研究对我国6个地区8个省（市）的8113名老年人的健康综合评价数据进行调查，结果表明LLD的患病率为15.9%^[7]。随着人口迅速老龄化，LLD的发病率会逐年上升，形势较严峻^[8]。LLD患者由于认知障碍、非典型或模糊的临床表现等因素，使对其诊断及治疗存在一定的局限性，故临床疗效不佳。而影像学作为一种可视化的检查技术，可为LLD的神经生物学机制及评估症状的严重程度提供客观的证据，这在LLD的诊疗过程中发挥着重要作用。

1　影像学在检测老年抑郁症脑结构中的研究进展

1.1　基于体素的形态学测量在老年抑郁症的研究

       基于体素的形态学测量（voxel-based morphometry，VBM）分析是在体素水平上对活体脑灰白质体积和密度的改变，进行客观定量的分析计算，从而准确地反映脑组织结构形态学变化，以评估脑灰白质病变的一种脑结构磁共振分析技术。有研究表明边缘网络的灰质、额下皮层及海马区结构的异常在LLD的病理生理学中起着关键作用^[9,10]。Ashtari等^[11]研究结果表明，在抑郁症患者中海马体积与认知和抑郁评分显著相关，这从侧面揭示了海马结构异常与LLD表达之间的相互作用。Harada等^[12]的研究为LLD的发生与灰质体积异常的关系提供了神经解剖学依据，其结果显示LLD患者的眶额皮质（orbitofrontal cortex，OFC)、前扣带回（anterior cingulate cortex，ACC)、岛叶、杏仁核和颞区灰质体积明显减少，且患者的症状越重灰质体积越小。这与Egger等^[13]研究结果一致，说明了眶内侧前额叶边缘网络与LLD的病理生理相关。随后一项VBM研究荟萃分析对9项研究，11个数据集，包括292名LLD和278名健康对照组进行分析，结果表明LLD患者的海马旁、海马-杏仁核复合体、双侧额叶内侧回和右侧胼胝体下回的灰质体积明显减少^[14]。这些研究结果也说明了大脑区域的灰质结构异常与LLD的发生相关，为研究LLD发生机制提供了重要信息^[15,16]。

1.2　弥散张量成像在老年抑郁症的研究

       弥散张量成像（diffusion tensor imaging，DTI）作为一种独特的磁共振成像方法，可以通过评估水分子在神经组织中的扩散，来检测脑白质束的方向与完整性，主要包括表观弥散系数（apparent diffusion coefficient，ADC）值和部分各向异性(fractional anisotropy，FA）值。DTI的优势可以检测早期大脑白质微结构的完整性。应用DTI研究表明，抑郁症的发生与脑白质微结构损伤有关^[17]。Bae等^[18]研究表明FA值在LLD患者的右侧前扣带皮层、双侧额上回和左侧额中回的白质中显著降低，而ADC值无明显差异，从而证实了额叶白质结构异常与LLD的发病相关。Nobuhara等^[19]研究表明LLD患者额叶和颞叶区域的脑白质FA值显著降低，且额下脑区白质FA值与患者病情的严重程度呈负相关，该研究探讨了LLD患者白质微结构异常与患者症状严重程度的关系。这也从侧面说明了LLD的发生可能与额、颞白质纤维束的完整性丧失相关。这些研究进一步表明了，DTI在检测LLD早期脑白质微结构完整性方面，是一种敏感、可行的有效方法。

2　影像学在检测老年抑郁症脑功能中的研究进展

2.1　老年抑郁症的静息态功能磁共振研究

       功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging，fMRI）是一种通过血氧水平依赖（blood oxygen level-dependent，BOLD）改变引起的磁共振信号变化来间接反映脑区活动状况的重要活体检测工具。负责BOLD效应的脱氧血红蛋白会受到脑血流量、脑血容量和脑氧代谢率等因素的影响^[20]。静息态功能磁共振（resting state functional MRI，Rs-fMRI)通过对大脑在静息状态下的功能连接分析，揭示不同的静息状态网络，这些网络描述了特定的功能和不同的空间拓扑结构^[21]。局部一致性(regional homogeneity，ReHo）是最常用的Rs-fMRI分析方法之一，具有较高的复测可靠性，并广泛应用于脑局部自发活动情况的研究中^[22]。而常选择功能连接分析方法（functional connectivity，FC)，用于功能整合研究。

       Rs-fMRI在老年抑郁症局部自发活动、脑功能连接的研究：ReHo是常用的Rs-fMRI数据分析方法，研究表明汉密尔顿抑郁评分量表（Hamilton depression rating scale，HDRS）评分的改变与额前-边缘系统ReHo值的变化相关，这使得ReHo值成为评估抑郁状态的有效潜在指标^[23]。另一项有关LLD的研究表明，在静息状态下主要分布在额叶、边缘叶和基底神经节的ReHo值普遍减低，并证实了ReHo值的变化与大脑异常活动关系密切^[24]。Yuan等^[25]研究表明缓解期LLD患者的ReHo值在双侧额上回(BA11)、左侧额中回(BA8)、右侧额上回（BA38)、颞叶和顶叶减少，而ReHo值在壳核、右侧额上回(BA6)和左侧中央后回(BA40，BA2)中增加，说明了缓解期LLD患者执行功能减退与某些大脑区域的异常活动有关。可以认为这些区域参与了缓解期LLD患者执行功能的精神病理学过程。

       目前，越来越多的研究表明，LLD的结构和功能成像是"网络功能障碍模型"，而不是"病变病理模型"，来理解这种精神障碍的潜在生物学机制^[26]。功能性大脑网络模型有助于对精神病理学的理解，它们显示了神经系统功能如何分布于整个大脑区域，且产生认知障碍和情感症状。目前情感和精神障碍的研究多集中在三个特定网络内部或相互联系上：(1）默认模式网（defaul-mode network，DMN)，其关键节点位于后扣带回和腹内侧前额叶皮层；(2)执行控制网络(executive control network，ECN)，其节点位于背外侧前额叶皮层（DLPFC）和后顶叶皮层（PPC)；(3）突显网络（salience network, SN）具有岛叶前部（anterior insula，AI)、腹外侧前额叶皮层、ACC结节^[27]。

       有研究表明，异常DMN和ECN的FC启动是抑郁症的生物学基础^[28]。Alexopoulos等^[29]研究结果表明ECN低静息期功能障碍和DMN高静息期功能障碍是LLD的特征，ECN和DMN的静息FC明显与LLD的临床表现相关。LLD在ECN静息FC下经艾司西酞普兰治疗后，患者的抑郁症状仍然存在，说明了ECN内的低静息FC不仅可以区分抑郁和正常老年人，还可以预测抗抑郁药物的反应，这为LLD的治疗预后提供了客观依据。国外有研究结果也强调了内在言语奖励、注意力突出和感觉运动网络同步在预测LLD急性治疗反应中的重要作用^[30]。思维缓慢是LLD患者的主要表现，关于其病因Eyre等^[31]研究结果显示右侧后颞上沟（posterior superior temporal sulcus，pSTS)的超连接可能意味着视听觉输入整合功能的异常，从而导致了LLD患者的视听觉功能障碍。这与Alexopoulos等^[29]的研究结果是一致的，说明了LLD患者发病的病理生理机制与大脑的异常连接有关。

2.2　正电子发射断层扫描在老年抑郁症中的研究

       精神障碍的临床表现多种多样，包括情绪、认知、感知和觉醒方面的缺陷。这些复杂的过程不是由任何一个特定的大脑区域来调节的，而是需要在解剖学上相连接的几个区域的共同协调来完成，然而这些神经回路的损伤会减弱它们所调节的功能^[32]。正电子发射断层扫描(positron emission computed tomography，PET）可用于检测神经精神疾病中神经回路变化，而LLD是最常见的精神疾病之一。国外一项荟萃分析回顾了¹⁸-氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描(¹⁸Fluorodeoxyglucose positron emission tomograph，¹⁸F-FDG-PET)在LLD中的应用证据，结果显示患者ACC皮层脑区的葡萄糖代谢显著增加，而经治疗后该脑区的葡萄糖代谢降低^[33]。这与Sacher等^[34]的分析结果一致，这提示了葡萄糖代谢率可以作为治疗LLD反应的预测因子。Marano等^[35]应用¹⁸F-FDG-PET对LLD和正常衰老脑葡萄糖代谢进行了为期2年的纵向研究，该研究结果表明LLD患者经治疗后相关脑区葡萄糖代谢较治疗前降低，说明了抑郁症的缓解与局部葡萄糖代谢的下降有关，这为评估治疗LLD的预后提供了客观依据。Smith等^[36]应用PET研究了西酞普兰对LLD和对照组大脑葡萄糖代谢的急性影响，结果表明LLD对西酞普兰的脑代谢反应在皮质-皮质和皮质-边缘通路中减弱，且LLD患者和对照组对西酞普兰的急性脑代谢反应存在差异。该研究也验证了LLD皮质和边缘区域的脑代谢下降幅度比对照组小这一假设。由上可知葡萄糖代谢测量在评估抑郁症状的严重程度、治疗效果及评估预后方面具有较高的敏感性。PET为更深入的研究LLD神经生物学机制奠定了基础。

2.3　磁共振波谱在老年抑郁症中的研究

       磁共振波谱（magnetic resonance spectroscopy，MRS）是通过测定人体内代谢物浓度变化，观察波谱曲线出现的不同峰值和比率，以确定组织出现的异常代谢情况，使检查情绪、认知和行为领域的生化相关性成为可能。¹H磁共振波（proton magnetic resonance spectroscopy1，¹H-MRS）是一种允许非侵入性检测活体体内代谢物浓度和大脑生化变化特征的核磁共振技术。国外有研究发现与早发组LLD相比，晚发组深部白质病变严重程度、认知功能下降以及抑郁的临床表现均更为显著，且深部白质病变越严重，N-乙酰天门冬氨酸／肌酸(NAA/Cr)的水平越低。NAA是由线粒体合成的神经元标志物，用于反映神经元数量及功能状况。白质NAA/Cr降低，提示额叶白质神经功能的衰减。可见¹H-MRS对区分LLD的病程有重要的临床意义^[37]。Harper等^[38]研究发现LLD患者的白质三磷酸腺苷(adenosine triphophate，ATP）水平与斯特鲁普(Stroop）干预有关，Stroop干扰任务的表现与整个大脑中高能量磷酸盐代谢物的水平相关。进一步说明了LLD患者的执行功能对白质ATP的依赖性可能与线粒体损伤有关。此外，另一项磷磁共振波谱(³¹PMRS )研究表明ATP主要在LLD白质中降低，这为LLD的线粒体功能障碍提供了额外的支持^[39]。二维磁共振波谱(2D-MRS)提供了类似于一维MRS的胆碱(Ch)、肌醇(mI)和肌酸(Cr)的估计，它还估计了磷乙醇胺（Pe）和磷胆碱(PCh)的含胆碱(Ch)化合物的共振。一项国外研究应用2D MRS探讨了LLD患者和对照组的认知，与mI、Ch、PCh及Pe生化浓度之间的关系，结果表明抑郁症患者的认知与代谢物之间没有一致的关系。因为mI在神经胶质中含量丰富，故对于抑郁症患者认知与mI/Cr之间的异常关系，说明了大脑某些区域的功能异常可能改变了神经化学物质水平，从而影响了神经回路和依赖该回路的认知功能^[40]。

3　总结

       本文系统回顾了近几年有关LLD的神经影像学研究，结果表明，脑灰白质、海马、额叶、扣带等多个部位的脑组织结构、功能及代谢的改变与LLD的发生和转归相关。由上可知无论是检测脑结构的VBM、DTI，还是用于检测脑功能、脑代谢的Rs-fMRI、PET、MRS，都可以直接或间接的反映LLD的结构或神经生化信息，揭示了它们在探索LLD的发病机制、探测病变过程、预测治疗效果等方面的巨大潜力。VBM不仅可以精确地显示出抑郁症脑组织形态学变化，而且还可对全脑进行检测。Rs-fMRI采用多元模式分析方法，具有灵敏度高且操作简单，容易被患者接受等优势，但是时间分辨率较低。PET主要用于观察抑郁症不同发展阶段脑代谢及功能改变，从而揭示重要的神经病理过程，但PET脑代谢显像研究比较局限，目前多集中于脑皮层—边缘系统，对小脑等其他结构的研究较少，且价格昂贵不适合大样本临床实验。MRS通过直观定量分析抑郁症的组织代谢情况，以确定疾病的发展变化，而其局限性在于对较低浓度的样品，灵敏度较差；其次在于实施MRS技术将会增加MRI检查时间，会给医疗工作人员和患者的安全问题带来新的挑战。综上，尽管目前的神经影像学研究方法存在差异，且具有一定的局限性，但随着医疗技术的不断发展，运用多种磁共振成像技术来探讨神经精神疾病的发病机制将会发挥越来越重要的作用，并会在今后的发展中逐步得到完善，为进一步探讨神经精神疾病的发病机制提供更可靠的依据。