脑内血管周围间隙（perivascular spaces，PVS）又称V-R间隙（virchow-robin spaces)，是大脑穿支血管经蛛网膜间隙进入脑实质，周围软脑膜内陷形成的液体间隙，PVS是一种微结构，在MRI常规序列上不可见，仅扩张的血管周围间隙（enlarged perivascular spaces，EPVS)可在MRI显示。在部分国内外大样本社区人群队列研究中，基底节区和脑白质区EPVS在头颅MRI发现率为100%^[1,2]。

       EPVS与脑小血管病密切相关，是脑小血管病常见征象之一^[3]。部分研究认为EPVS可能与阿尔茨海默病（Alzheimer disease，AD）的发生发展相关^[4,5,6]。AD是常见的神经变性类疾病，目前认为AD是一组连续的疾病过程，一般进展顺序为主观认知下降(subjective cognitive decline，SCD)-轻度认知障碍（mild cognitive impairment，MCI)-AD。SCD者客观神经心理测验结果处于正常范围，仅主观认为自己较之前的记忆或认知能力减退，可能是AD的临床前期阶段^[7]，遗忘型轻度认知障碍（amnestic MCI，aMCI）为介于SCD和AD中间的一种认知状态，疾病进展到AD阶段脑组织已发生不可逆损伤，在临床前期及早发现及时干预，可延缓疾病进展。

       本研究为横断面研究，从EPVS影像学征象入手，分析SCD、aMCI、AD与正常对照组（normal control，NC)间EPVS评分的差异，并分析其与认知功能的相关性。此前有研究认为，半卵圆中心和基底节区EPVS的形成机制不同，半卵圆中心EPVS可能与脑淀粉样蛋白沉积相关，而基底节区EPVS与高血压导致的血管病变有关^[8]，故本研究提出以下假设：半卵圆中心EPVS可能与认知功能相关，EPVS数目越多，认知功能越差。

1　材料与方法

1.1　研究对象

       本研究为回顾性研究，研究对象来自社区招募的志愿者。SCD组需符合以下5项条件^[9]：主观感觉记忆下降、起病时间<5年、对认知减退存在担忧、50岁后起病、自我感觉记忆力较同年龄人差、不符合MCI和痴呆诊断标准，客观神经心理测验结果处于正常范围，蒙特利尔认知评估基础量表^[10](montreal cognitive assessment-basic，MoCA-B)：小学及以下>19分，中学>22分，大学>24分；简明精神状态量表^[11]（mini-mental state examination，MMSE)：小学>20分，初中及以上>24分。MCI、AD入组标准均依据2011年美国国家衰老协会和阿尔茨海默病学会NIA-AA诊断标准^[12,13]。

       正常对照组纳入标准：(1)没有认知下降的主诉；(2）神经心理学量表检查均在正常范围内，总体认知检查正常，MoCA-B：小学及以下>19分，中学>22分，大学>24分；MMSE：小学>20分，初中及以上>24分；(3）日常生活能力正常。

       排除标准：有严重视力、听力障碍不能配合完成相应评估及检查者；有磁共振检查禁忌证（有心脏起搏器、磁性金属植入者，幽闭恐惧症者等）；磁共振图像质量差者。

       该研究得到医院伦理委员会批准，受试者均已签署知情同意书。最终本研究纳入SCD组48例，aMCI组43例，AD组44例，NC组43例，受试者人口统计学资料见表1。

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表1  不同严重程度认知障碍组基本信息比较
Tab. 1  Comparison of basic information of cognitive impairment groups with different severity

1.2　研究方法

       认知功能评估：由专业的神经心理评定员对招募的志愿者进行多项神经心理学测验，最终认知诊断由老年科主任医师评定。包括总体认知功能评估和认知域评估。总体认知功能评估：MMSE、MoCA-B。认知域评估：记忆功能评估包括华山版听觉词语学习测验(auditory verbal learning test-Huashan version，AVLT-H)的延迟回忆N5以及再认N7，语言功能评估包括动物词语流畅性（animal fluency test，AFT)、波士顿命名测试(boston naming test，BNT)，执行功能评估包括形状连线测验A和B^[14](shape trails test-A&B，STT-A&B)。

       8例AD患者认知功能低下，无法完成认知域的评估，只进行总体认知功能的评估。

       数据采集：采用德国Siemens公司生产的Prisma 3.0 T磁共振扫描。扫描成像参数包括：三维T1加权像（three dimensional Tl-weighted images，3D-TIWI)（矢状位序列，层数208)：采用磁化准备快速梯度回波(magnetization prepared rapid gradient echo，MP-RAGE)序列。层厚0.80 mm，无层间距，TR=3000 ms，TE=2.56 ms，TI=1100 ms，FOV=256 mm×256 mm，体素=0.8 mm×0.8 mm×0.8 mm，翻转角＝7゜。T2加权像(T2-SPC序列)（矢状位序列，层数208)：层厚0.8 mm，无层间距，TR=3200 ms，TE=563 ms，FOV= 256 mm×256 mm，体素＝0.8 mm×0.8 mm×0.8 mm，翻转角=120゜。磁共振三维快速液体衰减反转恢复序列（three dimensional-fluid attenuated inversion recovery，3D-FLAIR)（矢状位序列，层数192)：层厚0.9 mm，无层间距，TR=5000 ms，TE=387 ms，FOV=230 mm× 230 mm，体素＝0.9 mm×0.9 mm×0.9 mm，翻转角= 120゜。

       图像分析：两位各有3年、5年阅片经验的放射科医师不接触临床信息，用RadiAnt DICOM Viewer软件同步观察T1_MPRAGE、3D-FLAIR、3D-T2序列的轴位、冠状位、矢状位，利用视觉评分法评估EPVS。评估以3D-T2序列为主，辅以T1_MPRAGE、3D-FLAIR序列，EPVS在所有序列均为脑脊液信号，直径常小于3 mm，且FLAIR序列边缘无环形高信号影。评估结果以两位医师协商取得一致意见为准。

       在半卵圆中心和基底节区两个层面对EPVS分别计数并评分：0分：无EPVS；1分：1~ 10个；2分： 11~ 20个；3分：21~ 40个：4分：>40个。选取数目最多的层面计数，若双侧EPVS分布不对称，以数目更多的一侧计数作为评定结果^[15]。

1.3　统计学分析

       采用SPSS 22.0软件进行统计学处理。数据采用均数±标准差(±s)表示。计数资料比较采用单因素方差分析，分类变量采用用卡方分析，等级资料比较使用Kruskal-Wallis检验，组间两两比较采用Kolmogorov- Smirnov Z检验，P<0.05认为差异有统计学意义；Spearman相关分析EPVS与年龄、性别、受教育程度及各神经心理学测验间的相关性，控制年龄、性别、受教育年限后行偏相关分析，P<0.01则认为差异有统计学意义。

2　结果

2.1　不同严重程度认知障碍组基本资料

       4组年龄、性别比例及高血压、糖尿病、高血脂患病情况未见明显差异，受教育年限方差同质性检验P<0.05，方差不齐，进一步行Tamhane检验，AD组与SCD、NC组受教育年限有明显差异(P=0.002、0.018)，与aMCI组未见明显差异(P>0.05)。各组间MMSE、MoCA-B评分有明显差异(P=0.000)。见表1。

2.2 　EPVS评分（表2、表3)

       受试者（100%）脑内基底节区及半卵圆中心均可见EPVS。4组间半卵圆中心EPVS有明显差异，Kolmogorov-Smirnov Z检验组间分析结果显示，AD半卵圆中心评分（3.18±0.58)明显高于SCD组评分(2.60±0.64)(P<0.01)、aMCI组评分（2.77±0.81)(P< 0.05)、NC组（2.56±0.77)(P<0.01)，余各组间未见明显差异(P>0.05)，4组间基底节区EPVS评分未见明显差异。见图1，图2，图3。

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图1  半卵圆中心EPVS评分的箱形图
图2  基底节区EPVS评分的箱形图
Fig. 1  Box-plot of EVPS scores in the basal ganglia.
Fig. 2  Box-plot of EVPS scores in the centrum semiovale.

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图3  基底节区EPVS计数及评分。A：1分：1~10个；B：2分：11 ～20个；C：3分：21 ～40个：D：4分：>40个
Fig. 3  EPVS counts and scores in basil ganglia. A: 1 score: 1—10 EPVS; B: 2 scores: 11—20 EPVS; C: 3 scores: 21—40 EPVS; D: 4 scores: >40 EPVS.

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表2  半卵圆中心EPVS评分的比较
Tab. 2  Comparison of EVPS scores in the centrum semiovale

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表3  基底节区EPVS评分的比较
Tab. 3  Comparison of EPVS scores in the basal ganglia

2.3　相关性分析

       Spearman相关分析结果表明，基底节区、半卵圆中心EPVS评分均和年龄正相关(r=0.468、0.388，P=0.000)。控制年龄、性别、受教育年限，偏相关分析结果显示：基底节区、半卵圆中心EPVS与MMSE及MoCA-B评分显著负相关(r=-0.30、-0.37，P=0.000)，与AVLT-N5、N7评分显著负相关(r=-0.241，P=0.002； r=-0.275，P=0.000)，与BNT评分显著负相关(r= -0.257，P=0.001)，与AFT、STT-A及STT-B评分未见明显相关性。基底节区EPVS与各项神经心理测试评分均无相关性。

3　讨论

3.1 　EPVS组间差异及与以往研究比较

       本研究结果显示，AD组半卵圆中心的EPVS评分明显高于SCD组、aMCI组及对照组，余各组间均未见明显差异。与本研究类似，Gargi Banerjee等^[16]用视觉评分法评估EPVS，认为半卵圆中心EPVS严重程度和AD具有相关性。Banerjee等^[4]用基于MRI的计算分割方法对EPVS进行定量评估，发现AD组脑白质区而不是基底节区EPVS体积明显增加，认为白质区的VRS可能与AD相关血管病变有关，与本研究不同的是，上述研究中没有纳入aMCI组和SCD组。Chen等^[5]在高场强3D-T1WI序列上利用视觉评分法评估EPVS，发现AD和MCI组EPVS总分明显高于对照组，其AD组EPVS结论与本研究大致相符，然而本研究中aMCI组和对照组无明显差异，可能因为AD病变早期主要累及海马，大脑灰质及深部白质尚未受累，故aMCI组影像学上EPVS和对照组未见明显差异。SCD组与对照组EPVS评分没有明显差异，表明EVPS对仅有主诉认知下降者诊断价值有限。尚劲等^[17]发现AD组基底节区EPVS与对照组相比评分明显升高，与MCI组未见明显差异，AD组半卵圆中心EPVS评分明显高于MCI组及正常对照组。该研究关于半卵圆中心EPVS的结论与本研究结果大致相符，基底节区EPVS与本研究结果不一致，可能是该研究未讨论高血压等血管危险因素，对基底节区EPVS评估造成一定影响。

3.2 　EPVS和认知功能相关性及与以往研究比较

       本研究发现，半卵圆中心EPVS评分与整体认知功能、记忆功能及反映语言功能的BNT评分负相关，基底节区EPVS评分和认知功能不相关。Maclullich等^[18]认为基底节区、半卵圆中心EPVS和非语言推理能力及一般视空间能力负相关，本研究与其相似之处在于结果均表明EPVS评分和某些认知功能负相关，不同之处在于分析的具体认知功能不同。Zhu等^[19]对经过4年随访，发现半卵圆中心及基底节区EPVS严重程度与痴呆风险增加有关，而本研究属于横断面分析。与本研究结果不一致的是一项基于5个人群的Meta分析，其结果表明无痴呆的一般人群中EPVS与MMSE及一般智力因素G因子无明显相关性^[20]，可能原因是该样本人群均无痴呆表现，减弱了EPVS和认知功能的关联，本研究对象包括4组不同严重程度的认知障碍组别，各组间血管危险因素无统计学差异，因而EPVS和认知功能的相关性得以体现。

3.3 　EPVS可能的形成机制

       AD组半卵圆中心EPVS增多的机制可能和脑内代谢废物蓄积有关^{[6, 21]}，EPVS是脑部类淋巴系统的组成部分，参与清除脑实质内代谢废物^[22]。基底节区EPVS各组间差异不明显可能与其解剖结构有关，基底节区豆纹动脉密集，是高血压性脑出血的常见部位。有研究认为，MRI可见的基底节区EPVS严重程度可能与临床诊断的皮质下血管认知障碍相关^[16]。此外，本研究中所有受试者基底节及半卵圆中心均可见EPVS，且严重程度与年龄正相关，与既往研究结果一致^[23]，中老年人广泛存在脑内EPVS，EPVS是一种退行性影像学改变。

3.4　研究的局限性

       本研究利用多模态磁共振同步观察多个序列，增加了评估EPVS的准确性。本研究也有一定局限性，由于招募志愿者并进行各项心理测验所需时间较长，本研究各组样本量较小，随着研究进一步深入将扩大样本量。其次，本研究采用视觉评分法，简便易行但受评估者主观因素影响较大。本研究未评估脑白质高信号、腔隙灶等其他脑小血管病征象并对其进行校正，可能对结果产生一定影响。

       综上所述，AD患者半卵圆中心EPVS增多，半卵圆中心EPVS的评分与认知功能负相关，但能否通过EPVS评分来区分AD和严重程度较轻的认知障碍组，仍需大样本、多中心的研究。