轻度认知障碍（mild cognitive impairment，MCI）被认为是正常衰老和痴呆之间的中间阶段^[1]。65岁以上的MCI患者随访2年，累计痴呆症发病率为14.9%^[2]。MCI患者一旦进展为痴呆，将会给患者家庭及社会带来沉重的负担^[3]，并且在不同阶段，药物或非药物的干预手段，只能延缓病情进展，当前尚无法逆转疾病进程^{[2, 4]}。MCI作为痴呆的关键干预阶段，通过各种检查技术，尽早识别尽早干预，对延缓疾病进展显得尤为重要。静息态功能磁共振成像（resting-state fMRI，rs-fMRI)是一种广泛用于大脑研究的非侵入性功能成像技术，可以通过扫描测量脑组织中氧合血红蛋白及脱氧血红蛋白的含量间接反映大脑的神经活动^[5]。基于大脑活动更多地发生于簇体素水平而不是单个体素水平，我国学者提出了一种静息态fMRI的局部一致性（regional homogeneity，ReHo)的分析方法，它可以有效地评价静息状态下人脑局部活动水平^[6]。本研究拟采用ReHo的分析方法研究MCI患者脑功能活动特点，旨在探究ReHo值可能反映MCI患者神经活动特征的影像学改变及其与临床生理指标的关系。

1　材料与方法

1.1　研究对象

       受试者来自2018年4月至2019年8月就诊于山西医科大学第一医院老年科的MCI患者及在太原市招募的健康志愿者。研究对象经1名老年科副主任医师诊断。所有受试者接受神经心理测试，包括简易智能状态检查量表（mini mental status examination，MMSE)、蒙特利尔认知评定量表（MoCA北京版）、临床痴呆评定量表（clinical dementia rating，CDR）和日常生活能力量表(activity of daily living scale，ADL)。收集MCI组患者住院期间临床生理指标。山西医科大学第一医院伦理委员会已批准本研究，所有受试者均已签署知情同意书。

       MCI患者的纳入标准：(1)入组年龄≥65岁，且为右利手；(2)有持续至少6个月以上的记忆减退主诉；(3）有来自共同生活3个月以上知情者对受试者的记忆抱怨；(4) CDR=0.5；(5) ADL <26分；(6）并未达到痴呆（标准根据国际疾病分类第10版）；(7)同意参加本研究并签订知情同意书。健康志愿者入组标准：(1)一般身体状况正常；(2) CDR=0 ；(3）无记忆障碍。所有受试者的排除标准：(1）甲状腺功能减退、叶酸缺乏、维生素B12缺乏等所致认知功能障碍；(2）中枢神经系统感染、卒中、脑肿瘤等所致认知功能障碍；(3) MR/CT成像显示存在梗死或脑出血；(4)抑郁、酒精、精神药物等所致认知功能障碍；(5）有磁共振检查禁忌证或无法控制的不自主运动；(6)磁共振检查示脑结构存在明显异常。

1.2　图像采集

       采集所有被试静息态fMRI图像作为研究数据，正常对照组与MCI组均采用SIEMENS Skyra 3.0 T超导型磁共振进行扫描。采用8通道头颅线圈，平面回波成像（echo-planar imaging，EPI）序列轴向扫描，扫描参数：扫描层数：33层，层厚：4 mm，层间距：1 mm，TR=2000 ms，TE=30 ms，FOV=256 mm×256 mm，翻转角=90° ，矩阵64×64，每个被试扫描240个时间点。

1.3　静息态fMRI数据分析

1.3.1　预处理

       运用基于Matlab平台DPARSF软件包对每名被试的静息态fMRI数据进行预处理。(1)删除前10个时间点；(2）时间层校正；(3）头动校正，若被试在任意方向上平动超过2 mm或者转动超过2度，则该被试的数据被剔除；(4）使用EPI模板对经过之前处理的rs-fMRI图像进行空间标准化，并重采样到3 mm×3 mm×3 mm；(5)去除线性漂移；(6）去除协变量；(7）利用带通滤波器(0.01 ～0.08 Hz)滤除低频和高频的噪声。处理过程中3名MCI组患者头动幅度较大而被排除在外。

1.3.2 　ReHo分析

       继续使用工具包DPARSF对经过预处理的数据进行ReHo分析。ReHo评估的是给定体素的时间序列与它相邻体素的时间序列的相似性或一致性。本研究计算每个体素与周围26个体素的ReHo值，以得到每个体素的ReHo统计图；之后将体素的ReHo值进行标准化操作；最后将得到的标准化的ReHo统计图进行平滑，平滑核的半高宽设为6 mm。进一步探究差异脑区ReHo值与相关生理指标间的关系，以差异脑区中心坐标为球心，6 mm为半径作为球感兴趣区，抽取所有被试感兴趣区内ReHo的平均强度值，将其与临床生理指标作相关分析。

1.4　统计学分析

       采用SPSS 22.0对两组的年龄、受教育年限、MoCA评分、MMSE评分及体重指数分别进行两独立样本t检验，两组间的性别采用χ²检验，定量资料以±s表示。使用SPM12对所得的数据进行双样本t检验，以受教育程度、年龄、性别作为回归协变量，体素水平设为P<0.001，体素数目>10时有统计学意义。并进一步进行FWE-cluster水平校正，取P<0.05。分析结果使用Brain net viewer软件来观察MNI坐标上有统计学意义的脑区的具体解剖位置，并将差异脑区ReHo值与各量表指标及生理指标进行相关分析。

2　结果

2.1　人口资料统计

       MCI组与正常对照组的MoCA评分及MMSE评分比较差异有统计学意义(P<0.05)，年龄、性别比、受教育年限、体重指数差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

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表1  轻度认知障碍受试者和正常对照组的一般资料比较
Tab. 1  General information of mild cognitive impairment (MCI) subjects and normal controls

2.2 　ReHo结果

       与对照组比较，MCI组右侧脑岛、左侧小脑半球、旁扣带回、颞下回、左右梭状回ReHo值升高；而左侧颞上回、右侧背外侧额上回ReHo值降低（见表2，图1)。进一步进行FWE-cluster水平校正，取P<0.05，右侧脑岛区（峰值点MNI坐标：X=33，Y=-33，Z=24)差异有统计学意义(P=0.032)。

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图1  MCI组与正常对照组ReHo值具有差异的脑区。两独立样本t检验，P< 0.001，体素数≥10
Fig. 1  Brain regions with different ReHo values in the MCI group and the normal controls. Two independent samples t test, P<0.001, cluster size≥10.

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表2  与正常对照组ReHo值具有差异的MCI组脑区
Tab. 2  Brain regions of MCI group with ReHo value different from the normal control group

2.3　相关分析结果

       所有被试MoCa评分与右侧脑岛区(r=-0.487， P=0.002)、左侧小脑半球(r=-0.464，P=0.003)、左侧旁扣带回(r=-0.455，P=0.004)、左侧梭状回(r=-0.501， P=0.001)、右侧梭状回(r=-0.465，P=0.003)、颞下回(r=-0.517，P=0.001）及左侧小脑上回(r=-0.610， P=0.005) ReHo值呈负相关，与颞上回(r=0.610，P< 0.001)及背外侧额上回(r=0.475，P=0.002)呈正相关。所有被试MMSE评分与左侧旁扣带回(r=-0.345， P=0.031)、右侧梭状回(r=-0.326，P=0.0443)、左侧颞下回(r=-0.379，P=0.017)、小脑上回(r=-0.407， P=0.010)呈负相关，与左侧颞上回(r=0.466，P=0.003)呈正相关。见图2。

       MCI组右侧岛叶ReHo值与血浆果糖胺浓度呈负相关(r=-0.630，P=0.007)，左侧小脑半球ReHo值与血清肌酐浓度呈负相关(r=-0.579，P=0.015)。见图3。

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图2  MCI组与正常对照组神经心理量表评分与部分差异脑区ReHo值相关性分析(○：MCI组，□：正常对照组）
图3  MCI组相关脑区ReHo值与临床生理指标相关性分析
Fig. 2  Correlation between the ReHo values and the neuropsychological scale scores in both MCI and the normal controls(○: MCI, □: Normal controls).
Fig. 3  Correlation between the ReHo values and the clinical physiological data in MCI

3　讨论

       对于轻度认知障碍患者，既往研究发现了静息状态下大脑局部自发活动的改变^[7]，而基于ReHo分析法的相关研究^[8,9,10]，其结果不尽相同，并且以往的研究仅探究与临床认识量表的相关性，未探究ReHo值与临床生理指标的关系。若能找到可能相关因素，则会更加深刻认识MCI患者脑功能改变。因此，本研究将MCI患者的静息态fMRI的ReHo指标与住院期间所得的临床生理指标进行初步分析，并发现其内在关联，加深了对MCI患者脑功能可能影响因素的认识。

3.1 　MCI患者ReHo值改变的生理意义

       ReHo分析方法是一种研究静息态fMRI信号的数据驱动方法。其理论基础是在某种状态下，脑区内的某一体素与其周围相邻体素的低频振幅活动存在发生时间上的一致性，它间接反映了该脑区神经元活动的时间一致性。局部一致性高的脑区，其神经元活动在时间上接近于同步状态，表示脑区功能活动具有较高的连贯性和中心性，通常意味着（但不绝对）局部脑区的功能活跃。相反，局部一致性低的脑区，则表明神经元活动不同步^[11,12]。基于以上，ReHo分析方法可以发现某种状态下大脑的功能变化。

3.2 　MCI患者相对于正常老年人的差异脑区ReHo值分析

3.2.1 　MCI患者相对于正常老年人右侧脑岛区ReHo值分析

       岛叶在人的社会、情感和更高层次的心理过程中起着重要的作用^[13]。本研究结果显示，MCI组患者的右侧脑岛区ReHo值较正常对照组升高，并经过cluster水平校正，这与先前的研究一致^[14,15]。盛灿等^[16]研究了遗忘型轻度认知障碍患者的静息态功能连接强度，发现与正常对照组相比，遗忘型轻度认知障碍患者右侧岛叶的功能连接强度降低，与本研究结果不符，出现差异的原因可能为本研究入组患者处于疾病早期，而岛叶在疾病早期阶段存在一定程度的功能代偿^[13]。本研究入组的MCI患者，其右侧岛叶的ReHo值与血清果糖胺浓度呈负相关。彭娟等^[17]研究了2型糖尿病患者脑功能的局部一致性差异，发现左侧脑岛区ReHo值升高，其将这一结果解释为功能代偿作用。徐明颖等^[18]研究发现，轻度认知障碍患者血浆果糖胺浓度与正常老年患者存在差异，而果糖胺可以反映人体2~ 3周的血糖水平。对于本研究入组的MCI患者，笔者推测，其右侧脑岛区ReHo异常升高可能是功能代偿作用及患者内分泌情况的改变共同作用的结果，这有待进一步证实。

3.2.2 　MCI患者其余差异脑区ReHo值分析

       近年研究发现^[19]，小脑是辅助认知和情感的分布式神经回路的一部分，广泛参与工作记忆、空间定位及社会情感等多种活动。本研究结果显示，MCI组患者的左侧小脑半球ReHo值较正常对照组升高，这与先前的研究^[20]一致。梭状回是参与记忆加工的一个重要区域，尤其在面孔识别方面，在任务态fMRI研究中^[21] ，梭状回和其他脑区有激活的表现，除了代偿机制外，MCI患者早期表现为情景记忆障碍，而执行功能保存相对较好，这与本研究中相关脑区ReHo值增加一致。本研究显示，MCI患者左侧颞上回ReHo值减低，这与之前的研究不符^[22,23,24]。以往研究表明，MCI患者ReHo值的降低主要集中在内侧颞叶、海马等主要负责情景记忆的脑区，而根据补偿性募集假说解释^[25]，颞上回等脑区ReHo值升高。而也有学者研究发现^[26]，除内侧颞叶外，外侧颞叶同样与情景记忆密切相关，因而外侧颞叶ReHo值也可减低。

3.2.3 　MCI患者差异脑区与既往研究结果比较

       本研究发现，与正常对照组相比，MCI组右侧岛叶、左侧小脑半球、旁扣带回、颞下回、左右梭状回ReHo值升高，而左侧颞上回、右侧背外侧额上回ReHo值降低。Bai等^[10]研究发现，与正常对照比较，MCI组右侧顶下小叶、右侧梭形回和双侧壳核ReHo值升高，而左侧额中回、左侧额下回、右侧前扣带回、左侧后扣带回／楔叶、右侧后扣带回、右侧颞上回右侧顶叶/中央后回及左侧楔状回ReHo值降低。Zhang等^[8]研究发现，MCI患者前额内侧皮质、双侧扣带回／楔前叶和左侧顶下小叶ReHo值升高；Wang等^[9]研究发现MCI患者右侧中央旁小叶、左侧楔前叶、右侧中央后回ReHo值升高，而右侧颞中回和右侧海马ReHo值降低。比较多篇文献研究结果，笔者发现，ReHo值增高的脑区主要分布在默认网络所属的脑区，如内侧前额叶皮层、后扣带回、楔前叶及双侧顶下小叶等，而ReHo值降低脑区主要分布在与记忆编码存储相关脑区，如海马、内侧颞叶等，虽然另有其他脑区的差别，相关文献的讨论也主要围绕这些脑区展开，而本研究主要的差异脑区为右侧脑岛区，脑岛区属于突显网络的一部分，有研究显示^[27]，在默认网络及突显网络中观察到的变化可以作为MCI患者的神经影像学指标，为脑岛区的激活改变提供了支持。因此，脑岛区作为突显网络的重要组成部分，其可能为MCI患者认知改变的重要脑区，今后应深入研究。

3.3 　MCI患者差异脑区ReHo值与临床生理指标相关性分析

       本研究发现部分差异脑区的ReHo值与所有受试者的MoCa评分和MMSE评分显示出相关性。先前研究^[8]表明在MCI与痴呆患者中，差异脑区的ReHo值与认知量表之间存在相关，本研究在表明MCI与正常对照之间的差异脑区ReHo值与认知量表存在相关性的基础上，进一步说明ReHo值可反映大脑的认知状态。本研究结果显示左侧小脑半球ReHo值与血清肌酐浓度呈负相关，其机制有待进一步研究。郑慧莉等^[28]研究发现，与正常老人相比，AD及MCI患者营养受损程度与正常老人有显著差异，并与认知障碍严重程度相关。尹毅^[29]研究发现，在终末期肾病患者中，磁共振扩散张量成像（diffusion tensor imaging，DTI）右丘脑前辐射部分各向异性分数（fractional anisotropy，FA）及左丘脑前辐射FA值分别与血肌酐和血尿素氮呈显著负相关，这间接表明血清肌酐浓度或许可以影响认知功能及MRI指标。对于本研究发现的MCI组患者ReHo值与临床生理指标的相关结果，有待进一步扩大样本，以明确其相关性。本研究尚存在以下不足：本研究MCI组与正常对照组的ReHo比较，与既往研究有部分不一致，在今后的研究中应进一步扩大样本量，并且尽可能地将MCI细分为不同亚型，以减少样本的异质性。本研究仅采用静息态fMRI数据，并未将静息态fMRI数据进行深度分析，也未与其他多模态MRI影像结合，而多模态MRI影像的结合，会更有助于提高诊断效能^[30,31]，因此，未来应扩大样本量、充分研究fMRI数据并进一步结合多模态影像学，以综合探索MCI患者的脑功能变化特征，及其与临床指标的相关性。

       总之，开展对MCI患者的fMRI研究，明确MCI患者静息状态下脑功能特点及其可能的相关因素，不仅有助于早期识别MCI、为本病的治疗提供最佳的时间窗，而且还可以发现潜在的影响因素，为今后的MCI早期干预提供方向。