前列腺癌（prostate cancer，PCa）是男性最常见的癌症之一，全球约有1/7的男性患者可能罹患该类疾病^[1]。与国外相比，虽然我国PCa发病和死亡率较低，但近年来国内PCa死亡率呈现持续快速增长趋势^[2]，PCa已成为严重影响我国男性健康的恶性肿瘤之一。目前PCa治疗方法有多种，如内分泌治疗法、手术切除根治法、放射治疗法、局部冷冻法等，其中内分泌疗法适用范围广，易被患者接受。临床上对内分泌治疗的预后情况多以监测血清前列腺特异性抗原（prostate specific antigen，PSA）含量和定期的影像学复查为主，缺乏有效的预测手段。如今，磁共振检查在PCa诊疗中的应用已被认可，体素内不相关运动（intravoxel incoherent motion，IVIM）模型扫描技术是在传统扩散加权成像(diffusion weighted imaging，DWI）技术上的延伸进展，其可更加精准地反映出肿瘤组织的细胞密集程度和细胞外间隙信息^[3]。本研究拟使用IVIM模型中的单指数、双指数和拉伸指数，探讨其对PCa内分泌治疗后效果的应用价值。

1　材料与方法

1.1　一般资料

       回顾性连续收集自2017年11月至2019年1月在本院医学影像科就诊，行3.0 T前列腺MRI及IVIM-DWI检查的PCa患者49例，所有患者均无磁共振检查禁忌证，临床资料由住院病历中取得。

       病例入选标准：(1)所有病例均在MRI检查初诊后经过超声引导直肠穿刺后取病理证实为PCa；(2)入选患者均采用统一的药物去势的连续性内分泌药物治疗方案（具体为：每28天一次醋酸戈舍瑞林缓释植入剂3.6 mg皮下注射和每日一次比卡鲁胺片50 mg)，且之前未接受过其他治疗方式；(3）治疗后6个月复查MRI和PSA值。排除标准：(1)前列腺组织曾受手术影响；(2)除PCa外，有其他肿瘤或疾病可影响前列腺生理功能；(3）患者不符合内分泌治疗指征。

       依据实体肿瘤疗效评估标准^[4](response evaluation criteria in solid tumors，RECIST)，结合MRI平扫及动态增强图像表现，选择并测量病灶最典型层面的肿瘤最大径，计算治疗前和内分泌治疗6个月后的肿瘤消退率（regression rate，RR)，公式为RR=（肿瘤治疗前最大径-治疗后最大径)／治疗前最大径×100%。由两名资深磁共振诊断医师在不知晓患者病情的条件下对初复诊两次MRI图像进行RR评估，有分歧时共同讨论取得一致结果。在本研究中，以影像学表现和肿瘤标记物检验结果联合判定疗效，同时满足肿瘤体积显著缩小(RR≥30%）及PSA值处于正常值范围(PSA <4.57 ng/mL)的定义为治疗有效^[5]，有31例；余均视为治疗无效，有18例。

1.2 　MRI扫描方法

       采用美国GE公司生产的Discovery Slient 750W 3.0 T磁共振设备，使用29通道体部专用线圈，GE ADW4.6专用后处理工作站。

       入选患者在穿刺和治疗前进行前列腺常规平扫、IVIM多b值DWI扫描和动态增强扫描。常规平扫采用快速自旋回波序列（fast spin-echo，FSE)进行轴冠矢三平面T2WI脂肪抑制及T1WI序列，动态增强使用扰相梯度回波（liver acceleration volume acquisition-flex，LAVA-Flex)序列。IVIM-DWI扫描层面与轴位平扫完全一致，使用单次激发SE-EPI序列，具体参数如下：TR= 3500 ms，TE=minimum，扫描野为40 cm×40 cm，扫描矩阵=128×128，层厚=4.0 mm，层间距=1.0 mm，Diffusion Direction为ALL，b值取0、20、40、60、80、100、200、800、1000、1500、3000 s/mm²，NEX值根据b值不同作相应调整以确保扫描质量，扫描时间约7 min 28 s。

1.3　图像处理与数据测量

       在ADW4.6专用工作站上使用MADC软件后处理，通过参数设置和阈值调整得到前列腺组织的IVIM-DWI拟合伪彩图。对照病理穿刺时的超声引导图及MRI平扫和增强图像，取病变最典型层面沿肿瘤边缘绘制兴趣区（region of interest，ROI)，测量出病灶体积和单指数模型标准表观扩散系数(standard apparent diffiusion coefficent，ADCstand)，双指数模型慢速表观扩散系数(slow ADC，ADCslow)、快速表观扩散系数(fast ADC，ADCfast)、快速扩散所占比例（proportion of fast diffusion，Ffast)，拉伸指数模型分布扩散系数(distributed diffiusion coefficent，DDC）和扩散异质性指数(α）值。ROI绘制时大小根据病变而定，尽量避开尿道、血管、钙化、囊变及坏死区，每个病灶测量3个连续层面（典型病变区及上下层面），取其平均值（图1)。

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图1  A：56岁PCa患者治疗前轴位T2WI脂肪抑制图，该病变为T4分期，Gleason评分为4+4；B~G分别为该患者的ADCstand、ADCslow、ADCfast、Ffast、DDC及α测量示意图，绘制图形内为ROI测量区；H为该患者内分泌治疗6个月后表现，与A相比前列腺及肿瘤体积均显著缩小
Fig. 1  A: T2WI fat suppression image before treatment of a 56 years old PCa patient, the lesion was T4 stage and Gleason score was 4+4; B—G: Show the ADCstand, ADCslow, ADCfast, Ffast, DDC and α measurement diagram of the patient respectively. ROI measurement area is shown in the drawing; H: Shows the performance of the patient after 6 months of endocrine therapy. Compared with A, the prostate and tumor volume are significantly reduced.

1.4　统计学分析

       由于入选样本量较小且经Kolmogorov-Smirnov检验后显示不符合正态分布，故采用两独立样本秩和检验方法比较两组间患者治疗前的病灶ADCstand、ADCslow、ADCfast、Ffast及DDC、α值的差异性，采用受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线分析上述有统计学意义的参数在PCa内分泌治疗预测中的诊断效能。应用SPSS 24.0进行所有统计学分析处理，以上统计均以P<0.05为统计学标准。

2　结果

2.1　一般结果

       本研究入选PCa内分泌治疗6个月后有效组31例，无效组18例。基本临床特征详见表1。其中有效组和无效组治疗前的肿瘤病灶平均最大径分别为(2.16± 1.04) cm和（2.23±0.79) cm，无明显差异(P=0.290)。

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表1  入组患者临床特征
Tab. 1  Clinical characteristics of enrolled patients

2.2　统计结果

       经秩和检验，有效组的ADCfast大于无效组(Z= -4.63)，有效组的Ffast小于无效组(Z=-3.84)，两参数在组间具有显著性差异(P <0.05)，其余各参数均无统计学意义（见表2)。

       经ROC曲线分析，治疗前的ADCfast及Ffast参数预测PCa疗效的曲线下面积（area under curve，AUC）分别为0.900和0.878，两参数的敏感性、特异性和诊断阈值见图2、表3。其中，ADCfast对PCa内分泌治疗6个月效果的预测能力最佳，AUC值为0.900，敏感度为96.8%，特异度为83.3%，诊断阈值为7.84×10^-3 mm²/s。

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图2  ADCfast及Ffast对PCa内分泌治疗效果预测的ROC曲线图
Fig. 2  ROC curve of ADCfast and Ffast in predicting the effect of PCa endocrine therapy.

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表2  两组PCa患者治疗前的IVIM-DWI各参数差异性
Tab. 2  Differences of IVIM-DWI parameters between two groups of PCa patients before treatment

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表3  IVIM-DWI参数在PCa内分泌治疗6个月后疗效鉴别诊断效能
Tab. 3  The differential diagnosis efficacy of IVIM-DWI parameters on the efficacy of PCA endocrine therapy after 6 months

3　讨论

       本研究对疗前IVIM-DWI技术在预测PCa内分泌治疗的近期疗效中的应用价值进行探究，结果显示ADCfast和Ffast可作为该治疗方案中的有效预测参数，而其他4种参数则对疗效预测无明显意义。

       PSA的筛查虽可在早期确诊PCa，但国内约54％的患者在PCa初诊时就已出现扩散转移^[6]。由于PCa的生长初期具有雄激素依赖性，所以医学内分泌治疗方法一直是常用手段，尤其在晚期或转移性PCa中更为适用。遗憾的是，无论何种内分泌疗法均不能完全治愈PCa，患者或早或晚都会进展到激素非依赖性前列腺癌(androgen-independent prostate cancer，AIPC)，从而导致预后变差，生存期明显缩短^[7]。本研究中治疗无效的18例患者，在较短的6个月疗程内转变为AIPC，这给其接下来的治疗过程增加困难，患者生存质量也会明显下降。因此，如何有效预测AIPC进展，及时调整PCa疗法显得尤为重要。

       目前国内外对于PCa如何转变为AIPC的机制尚无定论。有观点认为雄激素受体（androgen receptor，AR)在这中间起关键性作用^[8]。该观点使用一系列试验证实AR的激活或高表达水平不仅刺激了雄激素依赖性PCa的生长和扩散侵袭性，也同时激发了AIPC的进展，故在临床治疗中有效阻断AR可能会有助于减缓上述风险。也有观点认为内分泌治疗使得体内雄激素耗竭导致了PI3K-AKT的激活，这是PCa细胞向AIPC状态发展的必要条件^[9]。而无论是AR的高度表达还是PI3K-AKT的激活增加，研究者都提到了这些因素的作用水平取决于所处环境，包括淋巴结状态、囊外扩张、肿瘤浸润程度等，但是如何评测PCa环境，研究中没有提及。

       DWI技术现已被公认为PCa的重要评判指标，并为各种实体肿瘤的分级判定和预后效果评估提供了依据^[10]。IVIM-DWI是在DWI基础上，采用了单指数、双指数和拉伸指数多参数模型运算方式，可以同时反映组织的扩散和灌注信息，更精确地模拟显示病变组织的微观结构和病理特性。近年来，关于IVIM-DWI技术的研究报道逐渐增多，但结果并不一致，且报道中大多是IVIM各参数的鉴别诊断行为，鲜有对活检后肿瘤疗效的预测研究。

       在IVIM模型中，单指数ADCstand是活体组织微循环及水分子扩散两者综合作用的拟合，与传统DWI中的ADC相似；双指数ADCslow为细胞内外水分子真实扩散参数。早有研究报道，由于PCa肿瘤内部结构紊乱、细胞体积较小、细胞核较大、胞浆少且排列紧密聚集等原因，ADCstand及ADCslow的数值大小与肿瘤分级、恶性程度等具有一定程度的相关性，可以反映组织的部分病理性特征^[11]。然而，由于没有考虑灌注效应，在活体含有血运系统的组织中，如各类脏器、肌肉、肿瘤等，ADCstand会高于ADCslow，这与本研究结果显示相似；而在水模、胆囊、腹水等不含有血运的结构中则两者相差不大^[12]。同时，两参数在有效组和无效组间没有明显差异性，表明两组间PCa的细胞结构等病理特征上差别不大，从而没有显现出水分子扩散运动的显著差异性。

       在本研究中，PCa经内分泌治疗6个月后的有效组ADCfast要高于无效组，根据IVIM模型，这表明该组中的病变血流速度（和流量）更高，导致灌注能力提升，也有理论解释为这可能与该组PCa组织中的血管变短或更迂曲有关^[13]。而该组与血容量相关的灌注分数Ffast比无效组的要低，体现了在该组中微循环的有效血容量会减少。根据IVIM参数公式，在经典灌注测量的角度来看，与ADCfast相关的因素是毛细血管网络几何结构，尤其是表征该网络的两个特定长度：毛细血管段长度和总毛细血管长度^[14]；与Ffast相关的则是血管密度，这已在脑胶质瘤、肾肿瘤、头颈肿瘤等研究中体现^[15]。而上述这些结构特征正是PCa所处环境的重要组成部分，笔者猜测，PCa环境中的血运系统构型或血管密度情况也许就是影响PCa向AIPC进展的因素之一，这与国外利用IVIM评估乳腺癌肿瘤微环境的研究^[16]相似。

       至于拉伸指数（或称为扩散虚拟弹性成像）中的DDC及α值，是通过IVIM效应利用组织传递剪切波，导致微观组织位移，同时在MR梯度脉冲作用下产生相位偏移，以此来估算组织抗剪强度，从而对组织的物理特性尤其是病理结构特性的重要体现^[17]。有研究表明，DDC与ADCstand呈正相关性^[18]。在本研究中两组间并无明显差异，与两组间病理差异性不大有关。

       在ROC曲线分析中，预测PCa内分泌治疗6个月疗效的最佳参数为ADCfast，其次是Ffast。两者AUC均在0.9附近，可认为两者的诊断价值都高度准确。其中两者敏感度相同，而ADCfast的特异度最高，为83.3%，可更准确预测治疗的有效性。

       本研究的局限性：入组患者例数及临床资料分析较少，且评测时间节点较单一，可能会对统计结果产生偏倚。甚至早先的一些研究认为ADCfast及Ffast等参数由于某些原因导致稳定性差或价值有限^[19]，而随着MR设备的不断更新发展，这些顾虑将会不复存在，IVIM-DWI技术在各个组织中的应用会越来越广泛，尤其是对于评价新生血管或微血管异质性，监测化疗或放疗疗效，特别是抗血管生成药物或血管靶向药物疗效等方面意义重大，这也是今后努力的方向。

4　结论

       IVIM-DWI技术中的ADCfast及Ffast可以对PCa内分泌治疗疗效进行有效预测，尤其是ADCfast特异性最高，预测能力最佳，这可能与两者对PCa所处环境的反映能力有关。ADCfast越高、Ffast越低预示着对内分泌治疗效果更好，反之则应密切关注患者病情变化，调整治疗方案。治疗前的IVIM-DWI检查可以为PCa的个体化治疗方案选择提供依据。