神经元核内包涵体病（neuronal intranuclear inclusion disease，NIID）是一种罕见的多系统慢性进展性神经退行性疾病，其特征在于中枢、外周和自主神经系统的神经元及内脏器官的细胞核内含有嗜酸性透明核内包涵体。NIID的临床表现具有高度异质性，自从研究证明颅脑磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）检查及皮肤组织病理检查在NIID的诊断中具有重要价值，越来越多的NIID的临床报道出现；但关于影像学诊断的详细报道仍不多。笔者旨在分析我院的3例成人散发型NIID患者的临床症状、MRI表现及皮肤病理学特征，并进行文献复习，希望提高对NIID的认识及诊断准确性。

1　材料与方法

       收集本院3例临床诊断为成人散发型NIID患者资料。年龄为67岁、67岁和75岁，女性2例，男性1例，临床上均表现为进行性认知功能减退（记忆力下降、反应迟钝）、头晕、运动迟缓、步态不稳等，拟诊"认知功能障碍、脑梗塞后遗症"入院。3例患者的家族史均无特殊。认知功能检查显示简易精神状态检查（mini-mental state examination，MMSE）及蒙特利尔认知评估（Montreal cognitive assessment，MoCA）得分提示中-重度认知功能障碍。神经系统检查出现不同程度的四肢腱反射减弱、甚至消失。实验室检查未见特殊。

       3例患者在病程中均接受MRI检查，采用美国GE公司DISCOVERY MR750w 3.0 T磁共振扫描仪；常规序列包括横断位T2-FLAIR、T2-FSE序列、T1-FLAIR序列及EIP-DWI序列（b值为1000），层厚为5 mm，FOV 240 mm×240 mm。3例患者均行动脉自旋标记灌注成像（arterial spin labeling-perfusion imaging ，ASL-PWI)、磁共振氢质子波谱分析(proton magnetic resonance spectroscopy ，¹H-MRS)及弥散张量成像（diffusion tensor imaging，DTI）。

2　结果

       头颅MRI显示3例患者均出现不同程度脑白质变性；其中1例患者表现为双侧额顶枕颞叶弥漫性脑白质变性，桥脑、桥臂、双侧小脑半球亦出现信号异常，表现为T1WI稍低或低信号，T2WI呈高或稍高信号，T2-FALIR序列显示清晰，呈高信号，DWI显示双侧额顶枕颞叶皮髓质交界处绸带样弥散受限高信号；脑萎缩（图1）。1例患者表现为双侧额顶枕颞叶、双侧桥臂存在信号异常，信号改变同前病例；DWI显示双侧额叶皮髓质交界处出现绸带样弥散受限高信号，脑萎缩（图2）。1例患者仅在双侧额叶脑白质及额叶皮髓质交界处出现异常信号，但回顾其2013年及2018年的头颅MRI检查，发现颅内病变逐渐加重，皮髓质交界处DWI高信号逐渐出现、持续存在并进行性增多（图3）。ASL-PWI均发现脑内病变区域灌注降低。H¹-MRS分析提示N-乙酰天门氨酸／肌酸的比例降低(TE为35)，DTI提示脑白质区纤维束受损。

       3例患者均在左小腿踝关节外踝以上10 cm处行皮肤活检及局部皮瓣修复术，大小约为15 mm×15 mm，包括表皮、真皮及一定的皮下组织，送病理。病理结果HE染色可见部分脂肪细胞、纤维细胞及汗腺细胞核内存在嗜酸性核内包涵体，免疫组织化学染色提示包涵体泛素和p62阳性。

       综合上述临床症状、影像学检查发现，尤其磁共振检查及皮肤病理活检结果，排除其他相似疾病，证实3例患者均符合成人散发型NIID。

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图1  病例1，女，67岁。A：T2WI显示双侧大脑半球脑白质广泛信号增高；B：DWI显示双侧额顶叶皮髓质交界处绸带样弥散受限高信号；C：T2-FLAIR显示双侧小脑中脚（桥臂）及小脑蚓部高信号；D：皮肤活检HE染色（比例尺500 μm）的核内结构显示在汗腺细胞中观察到嗜酸性核包裹体
图2  病例2，男，67岁。A：T2WI显示双侧额顶叶脑白质信号增高；B：DWI显示双侧额叶皮髓质交界处绸带样弥散受限高信号；C：T2-FLAIR双侧小脑中脚片状高信号影；D：皮肤活检免疫组织化学染色（比例尺20 μm）的核内结构显示细胞核内可见泛素、P62强阳性染色的包涵体
图3  病例3，女，75岁。A：2013年9月MRI提示双侧额叶脑白质变性；B：DWI未见异常改变；C：2018年1月脑白质变性范围较前增大；D：DWI显示沿着双侧额叶皮髓质交界处出现少许高信号影；E：2019年7月双侧额叶脑白质变性范围进一步增大，向顶叶延伸；F: DWI显示沿着双侧额叶皮髓质交界处高信号影进一步增多；G：皮肤活检免疫组织化学染色（比例尺500 μm）的核内结构显示细胞核内可见泛素、P62阳性染色的包涵体

3　讨论

3.1　NIID的病理特征及临床表现

       NIID是一种慢性进展性神经系统变性疾病，由1968年Lindenberg等^[1]对1例28岁患者脑组织进行病理活检，显示神经元核内含有嗜酸性包涵体，并首先报道。Sung等^[2]将其命名为NIID；但1968-2011年以来，全世界关于NIID的报道约40例^[3]。至2011年，日本学者发现皮肤活检可以诊断该病后^[4]，NIID的相关报道越来越多。

       NIID的病理特征为嗜酸性透明包涵体广泛存在于中枢、外周和自主神经系统的神经元内及内脏器官的细胞核内。但其病因及病理生理机制尚不明确。近几年有研究发现NIID病理活检免疫组织化学染色提示包涵体泛素和p62阳性^[5]，提出NIID的核内包涵体内含有能引起泛素蛋白酶体蛋白降解系统出现功能障碍的蛋白，进而引起相关蛋白聚集所致；亦有研究提出其发病是核内包涵体内存在特异性的基因扩增。

       NIID分为未成人型（婴儿型、青少年型）及成人型，其中成人型根据遗传方式又分为散发型与家族型（包括痴呆和肢体无力两组）^[3]。本组3例患者的家族史并无特殊，诊断为成人型散发型NIID。成人散发型NIID多见于51~76岁，病程1~19年不等，临床表现呈多种多样，有高度异质性，主要根据中枢神经系统、周围神经、自主神经受累程度，可出现痴呆、发作性意识障碍、卒中样发作、锥体外系症状、小脑共济失调、自主神经功能紊乱及亚临床周围神经病变等^[3]；其中痴呆为首发和最主要的临床表现，发生率达94.7%。本组3例患者主要的临床表现仍为痴呆，其中病例1患者MMSE得分为9/30，MoCA得分为6/30，比2年前更差（MMSE：20/30；MoCA：18/30），评分提示中-重度认知功能障碍，进行性加重。

3.2　NIID的MRI表现特征及分析

       影像学检查对NIID的诊断具有重要价值。本组中3例患者均出现脑白质变性及皮髓质交界处绸带样弥散受限高信号影。Sone等^[3]对38例成人散发型NIID病例进行回顾性分析，发现散发型NIID患者头颅MRI图像中97.4％会出现双侧大脑半球广泛的脑白质病，100％出现皮髓质交界处DWI高信号。NIID的脑白质变性及皮髓质DWI高信号首先出现在双侧额叶，逐渐向顶叶延伸，其MRI表现可随时间逐渐加重，后期出现脑萎缩；但即使在疾病后期，双侧大脑半球脑白质均受累及，其皮髓质交界处绸带样弥散受限高信号影也不会深入到脑白质^[6]。笔者对其中1例患者的MRI图像进行动态观察，发现双侧额叶脑白质变性范围及程度随时间逐渐加重，并出现皮髓质交界处DWI高信号，DWI高信号持续性存在，并进行性增多。Abe等^[7]认为皮髓质交界处DWI高信号的强度与认知障碍程度存在一定相关性，这可能导致患者的临床症状逐渐加重。陈为安等^[8]认为皮髓质交界处条带状DWI高信号为NIID的特征性影像学表现，并称之为皮质下绸带征。此征象发生的病理生理机制尚未明确。有研究通过尸检组织学检查发现在脑白质中可观察到中到重度的有髓神经纤维丢失，近U形纤维的皮质下白质会出现海绵状变化，而皮髓交界区带样DWI高信号与近U形纤维的皮质下白质海绵状病理改变分布相一致^[9]，考虑这种海绵状变性能限制了U形纤维附近的皮层下病变，从而导致水扩散受限；而在没有DWI高信号的皮层下病变中，可以出现弥漫性髓鞘脱失，各向同性表观弥散系数值（isotropic apparent diffusion coefficient，ADC）值增加，但不存在海绵状变性。

       本组1例患者小脑蚓部两侧及小脑中脚局部T2 FALIR信号增高，1例仅小脑中脚局部存在信号异常，1例患者小脑未见异常信号。有研究提出NIID患者的头颅MRI可出现小脑蚓部两侧及小脑中脚存在异常信号，在T2 FLAIR水抑制序列呈高信号，其出现与患者出现共济失调步态失衡有关，具有一定特征性，对NIID的诊断具有重要意义^[6]；而本组3例患者临床共济失调发生症状的发生情况与MRI表现相一致，且发现小脑蚓部两侧及小脑中脚异常信号越明显，其对应的双侧大脑半球脑白质变性的程度及皮髓交界区绸带样DWI高信号亦显著。考虑小脑病变是否出现，与病变的发展有关。NIID是以双侧额叶为主的脑白质病变，逐渐向顶叶延伸，后续累及小脑蚓部两侧及小脑中脚，并以额叶区病变最明显。额叶区脑白质变性可能是NIID的早期诊断指标。

       有研究对1例患者的ASL分析，发现其在疾病急性发作初期出现脑内病变区低灌注，随后出现过度灌注^[10]，与癫痫发作及脑中风相鉴别，具有一定特异性。本组3例患者均未行随访复查ASL-PWI，因而未能提供进一步的证明。MRS分析及DTI暂未发现有特异性。综上提示NIID的多模态的影像学检查结果可能与其认知功能减退有关^[11]，尚需要更多病例证实。

3.3　NIID与部分相似性病变的鉴别诊断

       NIID需与其他广泛脑白质变性及皮层下区DWI高信号疾病相鉴别。脆性X相关震颤共济失调综合征（fragile X-associated tremor/ataxia syndrome，FXTAS）亦属于罕见病，其临床表现及组织病理学特征部分与NIID相似，也可出现皮髓质交接处DWI高信号，两者需要行基因检查鉴别，但目前尚未有关于FXTAS患者皮肤病理上发现核内包涵体的相关报道^[12]。皮层下动脉硬化性脑病可以出现广泛脑白质变性，但不会有皮髓质交界处DWI高信号。克雅病可出现沿着脑皮层区分布的DWI高信号影，呈飘带样^[13]，其DWI高信号的分布与NIID不一致，可作为鉴别诊断。NIID暂未有能有效缓解疾病进展的治疗，目前治疗均采用对症处理，如改善微循环，营养神经以缓解症状；本组3例患者均入院后给予对症支持治疗后，症状好转出院。

       总结，NIID属于罕见病，目前尚没有大宗的临床试验研究相关的报道，未有统一的诊断标准^[14]。诊断上首先临床具有中枢、外周和自主神经系统的症状，中枢神经系统症状最重要；其次影像学出现广泛的脑白质变性，皮髓质交界处绸带状DWI高信号，以双侧额叶为主；小脑中脚及小脑蚓部T2-FLAIR序列信号增高也具有一定特征性；最终明确诊断需要依靠组织病理学，通过皮肤活检发现特征性的嗜酸性核内包涵体；另外诊断上尚需要排除其他疾病。