卒中后抑郁（post-stroke depression，PSD）是卒中患者常见的情感障碍之一，其影响患者的生活质量及功能恢复，导致卒中患者死亡率增加。迄今为止，对于PSD发病机制的相关研究显示其发生的可能相关因素一方面包括卒中的位置、体积、发病时间等；另一方面，患者的年龄、性别、受教育程度、社会家庭状况、自身认知水平以及既往病史等也可能与PSD的发生存在相关性^[1]。然而，对于PSD的发病机制与卒中病变自身特性或是其他社会心理学因素之间的关系始终没有明确的结论^[2]。

       近年来，静息态功能磁共振广泛应用于焦虑、抑郁、痴呆等认知、情感障碍性疾病发病机制的研究，探索其静息状态下脑网络功能连接的变化，并取得了一定的成果^[3]，其中研究最多的是默认网络（default mood network，DMN)。DMN包括双侧楔前叶、内侧前额叶、前扣带、后扣带回及顶下小叶等区域，主要与自我意识调节和情绪处理有关^[4]。Lassalle-Lagadec等^[5]发现卒中后焦虑、卒中后抑郁患者默认网络功能连接存在异常，并且异常的功能连接与患者焦虑的严重程度存在相关性。笔者的前期研究也发现，与正常被试相比，缺血性卒中后抑郁患者默认网络功能连接存在异常^[6]。

       本试验在前期研究基础上，增加患者数量，并加入卒中后无抑郁组，旨在研究卒中后抑郁患者、卒中后无抑郁患者以及正常被试默认网络功能连接的变化，并进一步研究卒中后抑郁患者存在变化功能连接与抑郁评分之间的相关性。

1　材料和方法

1.1　研究对象

       本研究为前瞻性研究，经首都医科大学附属北京天坛医院伦理委员会批准。选取2012年1月至2013年4月在北京天坛医院神经内科门诊就诊的发病在两周内的26例卒中后抑郁患者、24例卒中后无抑郁患者，另外选取24名健康志愿者作为正常对照组。所有被试试验前均签署知情同意书。缺血性脑卒中诊断由两位具有5年以上工作经验的影像科医师依据扩散加权成像(diffusion-weighted imaging，DWI)、T2WI及T2-Flair图像完成。抑郁诊断依据美国精神疾病诊断与统计手册第4版（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，fourth edition，DSM-IV）由两位神经内科医师完成，并使用汉密尔顿抑郁量表(Hamilton Depression Rate Scale，HAMD)对所有被试进行评分，>7分为存在抑郁症状，≤7分为无抑郁症状。所有卒中后抑郁患者皆为抑郁首次发作，且未经抗抑郁治疗。三组被试排除标准：脑出血、脑外伤；有其他神经及精神性疾病；磁共振禁忌证等。

1.2　磁共振扫描

       所有扫描均在西门子3.0 T Trio磁共振扫描仪上完成。扫描前均叮嘱所有被试闭眼、平静放松，尽量避免进行各种思维活动。

       8 min静息态功能磁共振成像（resting-state functional magnetic resonance imaging，rs-fMRI）扫描，每个被试共得到240个时间点的全脑血氧依赖水平(blood oxygen level dependent，BOLD）时间序列；采用平面回波成像序列从大脑的顶部至全脑延髓下部获得全脑的功能性磁共振成像数据：扫描层数=31，矩阵=64 × 64，重复时间=2000 ms，回波时间＝30 ms，翻转角=90° ，视野范围＝220 mm × 220 mm。

       8 min结构像扫描，所有被试先进行一个三轴定位扫描，接下来进行矢状位的3D T1加权磁化准备快速梯度回波序列（176层，厚度／间隙=1.0/0 mm，矩阵＝256 × 256，重复时间＝1600 ms，回波时间= 2.6 ms，翻转角＝9° ，视野范围＝256 mm × 256 mm)扫描。

1.3　数据分析

       使用REST工具包（http://restfmri.net/forum/）进行预处理。首先剥除非脑组织，之后进行时间校正及头动校正，剔除头动在X、Y、Z轴的平动超过3 mm或旋转角超过3°的受试者图像；之后将数据配准到蒙特利尔神经研究所（Montreal Neurological Institute，MNI）的标准脑空间，之后重采样得到3 mm×3 mm×3 mm体素的功能图像数据；接下来使用4 mm×4 mm×4 mm的半高全宽高斯核（half-maximum Gaussian kernel，FWHM）对图像进行空间平滑；最后采用0.01~0.08 Hz频段对所得信号进行低频滤波，消除生理性噪声。

       以往对抑郁症患者的研究发现^[7]，双侧后扣带回功能连接的异常与抑郁的发生具有相关性，因此选取双侧后扣带回（posterior cingulate cortex，PCC）作为默认网络的感兴趣区。感兴趣区是通过MRCRO软件（http://www.cabiatl.com/mricro/）在自动标记解剖模板（automated anatomical labeling，AAL）上提取的。使用感兴趣区分析法计算双侧后扣带回所有体素的平均时间序列，再计算该时间序列和全脑的所有体素所对应的时间序列的相关系数，使用费舍尔变换z=0.5Ln[(1+r)/(1-r)]将相关系数值转换为z分数值。

1.4　统计学分析

       使用单因素方差分析法检测三组被试功能连接的变化。P<0.01且体素体积≥18认为存在明显组间差异，同时使用蒙特卡罗模拟算法进行多重比较校正，P<0.01。之后通过事后两两比较进一步比较每两组被试之间的差异。P<0.01且体素体积≥18认为存在明显组间差异，Alphasim校正P <0.05。

2　结果

2.1　被试者基本临床资料

       所有被试个人信息及临床特征见表1。三组受试者年龄、性别、发病时间和病灶体积均无明显差异，见表2。

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表1  卒中患者基本临床资料
Tab. 1  Clinical details of the samples

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表2  卒中后抑郁患者、卒中后无抑郁患者和正常对照组的基本信息
Tab. 2  Demographic and clinical characteristic of the samples

2.2　功能磁共振数据分析

       三组被试与后扣带回之间的功能连接存在显著差异的脑区包括：右侧颞下回(F=8.15，df=2，P<0.01)、右侧楔前叶(F=9.35，df=2，P<0.01)、左侧楔前叶(F=8.21，df=2，P<0.01)、左侧额上回(F=8.14，df=2，P<0.01)、左侧顶下回(F=7.85，df=2，P<0.01)，见图1、图2。

       通过事后两两比较进一步比较三组被试中每两组被试之间默认网络功能连接的变化，见表3、图3。

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图1  卒中后抑郁患者、卒中后无抑郁患者以及正常被试与后扣带回功能连接存在异常的脑区。图像阈值设定为F=4.91，P<0.01，AlphaSim校正
Fig. 1  Brain regions which show significant differences in FC with seed ROIs among PSD, stroke, and normal control groups in PCC. Images had threshold at F=4.91, P<0.01, corrected by AlphaSim.

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图2  比较卒中后抑郁患者、卒中后无抑郁患者以及正常被试双侧后扣带回与左侧顶下回、双侧楔前叶、右侧颞下回、左侧额上回之间的静息态平均功能连接
Fig. 2  Comparison of mean resting connectivity in bilateral PCC and IPL. L, bilateral precuneus, ITG.R, and SFG.L. ITG, inferior temporal gyrus; IPL, inferior parietal gyrus; SFG, superior frontal gyrus; L, left; R, right.

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图3  比较每两组被试与双侧后扣带回之间功能连接的变化。A：卒中后抑郁患者与卒中后无抑郁患者之间的差异；B：卒中后抑郁患者与正常被试之间的差异；C：卒中后无抑郁患者与正常被试之间的差异。图像阈值设定为t=2.42，P<0.01，AlphaSim校正
Fig. 3  Comparison of connectivity with PCC between every two groups. Inter-group differences between PSD and stroke groups (A), PSD and NC groups (B), stroke and NC groups (C). The threshold of the images were at t=2.42, P<0.01, corrected by AlphaSim.

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表3  每两组被试之间与后扣带回功能连接存在变化的脑区
Tab. 3  Brain regions which showing different FC with PCC between every two groups

2.3　相关性分析

       将卒中后抑郁患者双侧后扣带回与左侧顶下回、双侧楔前叶、右侧颞下回、左侧额上回之间的静息态平均功能连接（图2)与其抑郁评分进行Pearson相关性分析，P<0.05即存在显著差异。研究发现，左侧顶下回与双侧后扣带回之间的功能连接与HDRS评分呈正相关(r=0.435，P=0.038)，见图4。

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图4  卒中后抑郁患者左侧顶下回与双侧后扣带回之间的功能连接与HDRS评分的相关性
Fig.4  Scatter plots of abnormal FC between IPL.L and PCC against HDRS scores in PSD patients.

3　讨论

3.1　卒中后抑郁与默认网络功能连接升高的相关性

       本研究结果显示，与卒中后无抑郁患者及正常被试相比，卒中后抑郁患者默认网络功能连接升高的脑区位于右侧颞下回和左侧顶下回，且卒中后抑郁患者左侧顶下回和双侧后扣带回之间的平均功能连接与其抑郁评分呈正相关。以往研究发现，颞叶常与情绪感知和社会评价有关^[8]，而顶下回与情感调节功能有关^[9]。另有一些抑郁症相关研究进一步证实了上述结果，研究发现抑郁患者双侧颞顶叶皮层度中心升高^[10]；其默认网络顶下回与后扣带回功能连接升高^[11]；抑郁症状与双侧顶下小叶局部脑血流量呈正相关^[12]。而近年来对卒中后抑郁的研究也发现^[13]，出现抑郁或焦虑症状的卒中患者，默认网络左侧顶下回功能连接升高，且升高的功能连接与抑郁症状的出现具有相关性。本研究结果与以往相关研究大体上是一致的，也说明卒中后抑郁患者顶下回功能连接升高，可能导致患者情绪感知和情感调节功能异常，进而导致抑郁的发生。

3.2　卒中后抑郁与默认网络功能连接减低的相关性

       本研究中还发现卒中后抑郁患者功能连接减低脑区主要位于双侧楔前叶，右侧颞中回以及左侧额上回。楔前叶是默认网络的关键脑区，主要功能是调节自我注意力和评估自身情绪状态^[14]。颞中回与负面情感表达以及自我投射功能相关^[15]。还有研究者发现前额叶皮层与自我参与功能有关，例如情绪活动和监测^[16]。因此本研究结果显示亚急性期缺血性卒中患者默认网络这些脑区功能连接的减低可能会导致其自身情绪评估能力、负面情绪表达能力以及自我参与功能减低，从而出现卒中后抑郁。Zhang等^[10]发现抑郁症患者默认网络度中心减低的脑区主要位于左侧额上回、双侧额中回以及右侧颞中回。Ma等^[17]提出抑郁患者右侧额中回各向异性值减低。Coutinho等^[18]发现默认网络的楔前叶、后扣带回、角回功能连接的减低与患者的焦虑抑郁评分具有相关性。Renner等^[19]发现，在对慢性抑郁症患者进行悲伤情绪诱导后，其楔前叶功能连接减低。在这方面，Lassalle-Lagadec等^[5]也提出，亚急性期卒中患者的焦虑症状与默认网络颞中回、楔前叶功能连接的变化具有相关性。这些均与本研究结果相类似，从而进一步证实抑郁的发生可能与默认网络相关脑区功能连接的变化有关。

3.3　本研究的局限性及改进

       本研究还存在一定的局限性，未考虑病变位置与默认网络功能连接的相关性。然而之前有研究发现，卒中病变本身的特性（位置、大小等）与卒中后抑郁的发生无明确相关性^[20]，且在本研究中，功能连接存在异常的脑区并无卒中病灶存在，因此此差异对本研究影响并不明显。此外，本研究仅针对默认网络进行了研究，而尚未关注其他脑网络的变化，在今后的研究中会进行全脑范围脑网络的研究，从而进一步探索卒中后抑郁的功能网络变化。

4　结论

       与正常对照组和卒中后无抑郁患者相比，卒中后抑郁患者默认网络多个脑区功能连接存在变化，且部分脑区功能连接的变化与抑郁评分具有相关性，说明默认网络功能连接的变化可能与卒中后抑郁的发生存在相关性。