随着世界人口老龄化进程的发展，痴呆已成为公共卫生中日益关注的问题。血管性认知障碍（vascular cognitive impairment，VCI）为痴呆的主要病因之一，是指任何类型的脑血管疾病继发的认知缺陷。脑小血管病（cerebral small vessel disease，CSVD）是指脑内小血管病变导致的疾病。目前，小血管病变(small vessel disease，SVD）被认为是VCI发病的关键机制，其中不仅包括基底神经节的腔隙性脑梗死，还包括较弥漫性的深部白质病变，通常被称为脑白质疏松症，这种情况被称为皮层下血管性认知障碍（subcortical vascular cognitive impairment，SVCI)，与神经退行性变有重要的协同作用。近年来，神经成像被认为能够早期和准确地诊断并区分不同形式的痴呆。Banerjee等^[1]证实腔隙性脑梗死、血管周围间隙扩张和皮质浅表性萎缩被认为是皮层下血管性认知障碍的标志物。先前应用了许多影像学方法对认知障碍进行了探索，但是对于认知障碍患者脑血流量的研究较少。磁共振三维动脉自旋标记（3D arterial spin labeling，3D-ASL）灌注成像不需要注射外源性对比剂，通过直接磁性标记的血液作为可自由扩散的示踪剂来测量脑血流量，是一种无创的、可重复的、无需对比剂、操作简单的测量脑灌注方法^[2]。本研究采用不同标记后延迟时间（post label delay，PLD）的3D-ASL脑血流灌注成像（见图1)，探讨此项技术在血管性认知障碍疾病诊断的临床应用价值。

点击查看大图

图1  A：PLD=1.5 s时的脑灌注情况；B：PLD=2.5 s时的脑灌注情况
Fig. 1  A shows brain perfusion at PLD=1.5 s; B shows brain perfusion at PLD=2.5 s.

1　材料与方法

1.1　临床资料

       回顾性收集2017年9月至2019年11月在我院神经内科住院确诊为缺血性脑小血管病患者52例，使用蒙特利尔认知评估量表（montreal cognitive assessment，MoCA)进行认知功能评分并分为认知障碍组(30例；女16例，男14例）及认知正常组（22例；女12例，男10例）。纳入标准：符合《2016中国血管性认知障碍诊疗指导规范》，符合第四届全国脑血管病会议制定的诊断标准。入组标准：年龄65~75岁；受教育年限<9年；磁共振血管造影示大动脉正常；至少3个月前的临床卒中事件入院MRI上有责任腔隙性脑梗死、脑白质病变。排除标准：(1)皮质和（或）皮质-皮层下非腔隙性梗死和分水岭梗死病灶；(2）神经退行性疾病（例如阿尔茨海默病和帕金森病）；(3）脑白质病变的具体原因（如结节病、多发性硬化等)；(4）颅内占位性病变；(5)脑积水征象；(6）酒精性脑病；(7）出血性疾病（例如脑出血、蛛网膜下腔出血、血管瘤破裂）；(8)既往有精神疾病（抑郁症、焦虑等）；(9) MRI安全性禁忌证和严重幽闭恐惧症；(10)记忆力不佳的参与者（患者及家属主观评价，如有日常记忆力不佳者）；(11)无法进行神经心理学测试。

1.2　分组标准

       依据MoCA量表将患者进行分组，评估量表临界值为26分，分数越高，认知状况越好。其中分值≤26分为认知障碍组（VCI)；分值>26分为认知正常组(NCI)。

1.3　检查方法

       应用GESigna HDxt 3.0 T磁共振扫描仪及8通道头部线圈对所有患者进行3D-ASL脑血流灌注磁共振成像检查，扫描序列3D-ASL (PLD=1.5、2.5 s)、3D-T1WI、FLAIR序列。扫描过程中嘱患者头部保持静止并用泡沫衬垫固定头部。PLD1.5 s的扫描参数：TR 4581 ms，TE 9.8 ms，层厚4.0 mm，FOV 24 cm × 24 cm，重建矩阵512 × 8，采集次数3，扫描时间4 min 23 s。PLD2.5 s的扫描参数：TR 5276 ms ，TE 9.8 ms，层厚4.0 mm，FOV 24 cm × 24 cm，重建矩阵512 × 8，采集次数3；扫描时间5 min 4 s。3D-T1WI扫描参数：TR 7.8 ms，TE 3.0 ms，FOV=24 cm × 24 cm，矩阵256 × 256，层厚1.2 mm，采集次数一次，扫描时间3 min 3 s。FLAIR扫描参数：TR 8600 ms，TE 169 ms，层厚6.0 mm，FOV 24 cm × 24 cm，矩阵256 × 256，采集次数一次。

1.4　图像处理

       采用GE AW 4.5后处理工作站对获取图像进行处理，对双侧大脑皮质（额、顶、颞）、海马、丘脑等部位感兴趣区进行镜面对称测量脑血流量（cerebral blood flow，CBF)值。尽量选取同一层面进行测量，感兴趣区采用25 mm²的圆形面积，对各脑区多次测量后取平均值进行记录。

1.5　脑白质病变的评估

       采用改良Scheltens量表评分进行脑室旁病变、基底节、深部和幕下病变的脑白质疏松评分。①脑室旁白质损害：无损害记0分，有损害且最大直径≤5 mm，则记1分，5~10 mm记2分，>1 cm无需评分，需在基底节区进行评分。②基底节、深部和幕下病变评分："无异常"记0分；"病变范围≤3 mm、数量≤6"记2分；"病变范围4~10 mm、数量≤5"记3分；"病变范围4~10 mm、数量≥6"记4分；"病变范围≥ 11 mm、数量≥1"记5分；"病变融合"记6分。

1.6　统计学分析

       所有数据均采用SPSS 22.0软件进行统计学分析。比较不同PLD的脑各区域CBF值，比较认知障碍组与认知正常组各脑区CBF值及WMLs评分差异是否存在统计学意义。计量资料以均数±标准差表示，两组比较采用独立样本t检验，若不符合正态分布，则使用非参数检验。计数资料以例／百分比(n/%）表示，两组比较采用χ²检验。认知障碍组在不同延迟时间用配对样本Wilconxon检验。WMLs评分／MoCA量表评分与各脑区血流量的相关性分析使用Spearman秩相关。P<0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1　认知障碍组与认知正常组基本临床资料

       两组在性别、年龄、高血压、糖尿病、吸烟史、饮酒史、冠心病中差异没有统计学意义，而在脑白质评分及MoCA评分量表中差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

点击查看表格

表1  两组基本临床资料
Tab. 1  Basic clinical data of two groups

2.2　认知障碍组与认知正常组CBF值比较

       与NCI组相比，VCI组双侧额叶、颞叶、顶叶皮质、双侧海马、右侧丘脑的CBF1.5值明显减低；而CBF2.5值只有双侧额叶、颞叶皮质、双侧海马脑区减低(P<0.05)。见表2。

点击查看表格

表2  不同PLD两组各脑区CBF值比较
Tab. 2  Comparison of perfusion of different brain regions in different PLD

2.3　不同PLD认知障碍组各脑区比较

       对不同PLD下，VCI组患者的不同脑区的CBF值进行分析，仅双侧额叶CBF1.5值、CBF2.5值差异具有统计学意义(P<0.05)。见表3。

点击查看表格

表3  不同PLD VCI组各脑区比较
Tab. 3  Comparison of brain regions in different PLD and cognitive impairment groups

2.4　WMLs评分／MoCA量表评分与各脑区CBF值的相关性分析

       在所有受试者各脑区中，双侧额叶CBF1.5值/CBF2.5值与WMLs评分呈显著负相关；MoCA量表评分与CBF1.5值（双侧额叶、颞叶、海马、右侧丘脑)/CBF2.5值（双侧额叶、海马、左侧颞叶、右侧丘脑）呈显著正相关(P<0.05)。见表4。

点击查看表格

表4  WMLs评分/MoCA量表评分与各脑区CBF值的相关性分析
Tab. 4  Correlation analysis between WMLs score /MoCA scale score and CBF value of each brain region

3　讨论

       磁共振3D-ASL脑血流灌注成像技术无需注射外源性对比剂且成像迅速，短期内可重复测量感兴趣脑区的CBF值，正受到临床越来越多的关注。在本研究中，VCI组与NCI组相比，显示9个脑区（双侧额叶、颞叶、顶叶皮质、双侧海马、右侧丘脑）的CBF1.5值减低且差异有统计学意义；而CBF2.5值仅有6个脑区（双侧额叶、颞叶皮质、双侧海马）减低且差异有统计学意义（表2)，这与Sun等^[3]的研究结论一致。这可能的原因是：血管性认知障碍的患者小动脉受损导致血流速度变慢，在短时间内未达到采集层面；脑灌注减少可进一步导致神经元和神经胶质细胞死亡及脑容量减少和神经功能受损^[3,4]。PLD作为ASL技术中可调控的重要参数，当其大于或小于动脉到达时间（arterial transit time，ATT)时，CBF值均不能反映感兴趣脑区的真实脑灌注状态。根据《动脉自旋标记脑灌注MRI技术规范化专家共识》指出多个PLD成像才能准确评价脑血流量灌注。Fujiwara等^[5]研究认为，PLD=1.5 s时是代表快速血流以及快速侧支循环的建立，PLD=2.5 s时则是第二级侧支循环的建立。Suo等^[6]在研究阿尔茨海默症早期认知障碍时发现，右丘脑和右顶叶的ATT显著延长，这可能提示这种延长的与小动脉受损等病理相关。杜慧等^[7]在研究缺血性脑血管病变时同样认为疾病导致了ATT的延长，PLD=2.5 s时对于疾病灌注更趋于真实。而在一些非帕金森病的研究中，ATT延长可以反映年龄导致的结构性脑血管变化，如血管曲折度增加、稀疏性增加和小动脉壁损伤^[8]或在急性缺血中建立侧支通路^[9]。简而言之，ATT延长可能归因于任何增加血管路径长度或降低流速的因素。而在本研究VCI组不同PLD比较中（表3)，10个脑区的各自的CBF2.5值较CBF1.5值均略增加，但仅双侧额叶CBF值的差异具有统计学意义，可见额叶脑区是认知功能的重要区域。而马强等^[10]在对正常中老年人进行（1525、2525 ms）研究显示，双侧额叶、顶叶、颞叶CBF值在1525 ms组与2525 ms组间差异无统计学意义，可能是由于研究人群不同，生理病理上不同导致。

       本研究中采用改良Scheltens量表对WMLs进行评分，在所有脑区中，双侧额叶CBF1.5值/CBF2.5值与WMLs评分呈显著负相关。这与一项在血管性认知障碍患者PET研究发现局部CBF值减低主要发生的额叶皮质中的结论一致^[11]。脑白质病变越严重，VCI患者认知障碍程度越重，相关脑叶灌注越低^[12]。SVCI发生机制的假说是连接皮层和皮层下区域的白质束或U型纤维受到广泛损伤的断开综合征^[13,14]。小动脉粥样硬化斑块，节段性动脉紊乱，小血管壁中的透明质沉积和纤维蛋白样变性导致深穿支动脉供应皮质下细胞、皮质投射纤维和联合纤维的脑血流减少，皮质-皮质下或皮质-皮质连接的破坏可能导致随后的认知障碍，同时产生脑白质病变和灌注降低^[15,16,17]。MoCA量表评分与CBF1.5值/CBF2.5值在额叶、颞叶、海马、丘脑呈显著相关。可能的原因是前额叶背内侧环路介导的神经元环路与认知功能（执行功能）相关，若此通路神经元受损即表现出执行功能障碍^[18]。与认知功能相关的另一个重要的神经结构是颞叶内侧边缘-间脑记忆系统，这一神经通路由海马、隔核、乳头体、扣带回前部和额叶眶回皮质等多部分共同组成，丘脑前核和背内侧核（前额叶背内侧环路中的重要组成部分）在此神经通路中也发挥着重要的作用，且这一通路与其他的额叶-皮层下环路联系非常紧密，发生在丘脑的缺血性病变导致该通路传导异常是引起认知功能障碍的重要发病机制之一，如双侧丘脑同时发生病变造成该传导通路受损，则可引起明显的遗忘及认知功能障碍^[19]。

       3D-ASL技术中选择PLD1.5 s可提高对血管性认知障碍患者脑低灌注的敏感度，适用于筛查；PLD2.5 s可提高对血管性认知障碍患者低灌注的特异度，在显示低灌注范围上更准确。采用多个PLD可提供更丰富、准确的脑血流信息。脑白质病变程度与认知功能障碍的患病率及严重程度呈正相关。总之，3D-ASL成像不同PLD时间选择及脑白质病变评分应用有助于VCI疾病的临床诊断。

       但本研究尚存在一些不足，首先，本研究中样本量较小，且并未对认知障碍患者再分组；其次，PLD的数值上只是选用了两种最常用的，并没有采用更多的PLD作为比较，期待大样本、多参数、前瞻性的相关研究。