近20年来随着影像技术的进步，人们对大脑的认识逐渐深入，研究的目标也不再局限于认识大脑的结构和解读大脑的功能，期望开发新技术和新方法来训练和重塑大脑。实时功能磁共振成像神经反馈（real-time fMRI neurofeedback，rtfMRI-NF）是一种训练受试者自主调节大脑神经活动的新技术，以达到改善认知或治疗疾病的目的，应用价值巨大^[1,2]。在这种称为闭环内源性神经调节的技术中，fMRI信号是从大脑的特定区域进行测量，处理并实时呈现给受试者的（即神经反馈）。通过训练，受试者可以开发自我指导的心理处理技术来调节该信号^[1,2]。研究表明，受试者通过该技术可以调控大脑的活动，并改善抑郁症、疼痛、精神分裂症等疾病的临床症状^[3,4]。功能影像学研究表明不同疾病患者表现出不同的大脑功能障碍，如某个脑区的活动出现异常，亦或是某两个脑区或者多个脑区之间的连接出现障碍^[5]。因此，在进行rtfMRI-NF训练时，需要选择合适的调节目标分析方法来达到调节特定大脑功能的目的。在该领域发展的早期阶段，研究主要集中在大脑特定ROI活动的意志控制上，通过指导受试者上调或者下调目标ROI的活动来达到改善相应的功能或者行为，分析方法简单并易于实现^[3,4]。近年来，基于脑连接的rtfMRI-NF使人们能够直接训练受试者调节目标脑区的连通性，被研究人员广泛采用^[3,4]。此外，还有一些研究人员利用多个脑区的信息，采用多体素模式分析（multi-voxel pattern analysis，MVPA）方法解码大脑活动模式，训练受试者调控自己的大脑神经活动^[3,4]。本文根据rtfMRI-NF目前的研究现状，把调节目标分析方法分为以下3种：基于ROI活动、基于脑连接、基于MVPA，分别对其进行介绍，并讨论目前存在的问题和未来发展方向。

1　基于ROI活动

       基于ROI活动的rtfMRI-NF主要是通过帮助受试者上调或者下调特定脑区的活动来达到改善相应的功能或者症状的目的。该研究最早由Posse等^[6]于2003年开展，他们利用rtfMRI-NF技术成功上调了杏仁核的活动。功能影像学研究表明不同脑区负责不同的功能，不同疾病患者表现出不同的大脑功能障碍。因此，训练前需要根据具体的临床应用选择合适的ROI。目前有两种ROI定位方式：基于功能定位和基于解剖结构。不同的方式具有不同的优缺点，基于解剖结构确定的ROI更准确，但基于功能定位确定的ROI具有更高的信噪比。在进行rtfMRI-NF训练时，需要根据定位的ROI计算反馈信号，它通常是限定时间窗内ROI所有体素的平均信号。对于给定的基线信号ybl和当前的大脑活动信号y，反馈信号yfb计算公式如下：

       基于ROI活动的rtfMRI-NF研究大多数都聚焦于调控与情绪、运动和认知等功能相关的脑区。其中情绪调节是rtfMRI-NF研究最广泛的领域之一，调节ROI包括与情绪处理和调节相关的杏仁核、前脑岛和前扣带回等，已成功训练抑郁症、焦虑症和精神分裂症等调控其活动，并伴随临床症状的改善^[7,8]。情绪调节障碍的类型在不同的患者群体中可能有所不同，因此不同的大脑区域会受到影响，或者相同的区域会受到不同的影响。因此，选择调节目标ROI时需要结合不同患者具体的情绪调节障碍症状。例如，抑郁症患者对消极刺激的杏仁核反应过度，对积极刺激的杏仁核反应减弱^[9]。所以，rtfMRI-NF在抑郁症患者中应用的目的可能是降低他们在经历消极情绪时的杏仁核活动，或者在经历积极情绪时促进杏仁核活动。

       此外，注意力缺陷多动症、疼痛、耳鸣、成瘾、肥胖等疾病相关研究也采用rtfMRI-NF调控特定ROI的活动来改善临床症状。右侧额下回是一个关键的中枢区域，调节注意力、抑制和定时等注意力缺陷多动症的功能。Alegria等^[10]训练注意力缺陷多动症患者上调右侧额下回的活动来改善症状。研究表明，喙部前扣带皮层、膝下部前扣带回和脑岛这些区域与疼痛的情感感知和调节有关^[11]。研究人员采用rtfMRI-NF训练疼痛患者上调或者下调这些脑区的活动来改善疼痛的感觉。在两个耳鸣研究中，研究人员训练患者下调听觉皮层的活动来改善临床症状^[12,13]。吸烟成瘾患者通过rtfMRI-NF训练下调前扣带回、前额叶等脑区的活动来降低对尼古丁的渴求度^[14,15]。与正常体重的受试者相比，肥胖受试者的背外侧前额叶皮层的活动减少，并且与减肥饮食干预的成功有关。因此，研究人员训练肥胖患者上调背外侧前额叶皮层的活动来增强对食物摄入的自我控制^[16]。

       基于ROI活动的rtfMRI-NF训练，可以观察到调节特定功能脑区受试者大脑活动的变化和相应行为学的变化，增加对大脑功能的了解，临床应用方便可行。但是调节局部ROI活动不能反映出大脑全部的功能，因为正常大脑的功能涉及多个大脑网络的协同作用，这时就需要选择其他调节目标分析方法。

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2　基于脑连接

       脑连接包含了解剖连接、功能连接（functional connectivity，FC）和有效连接3种，后两种常作为rtfMRI-NF训练调节目标的分析方法。其中FC是指基于两个或多个ROI血氧水平依赖信号时间曲线之间的皮尔森相关系数，而有效连接是指一个神经系统施加在另一个神经系统上的因果效应，具有方向性^[17]。以下分别对基于这两种方法的rtfMRI-NF训练进行介绍。

2.1　基于FC

       Yamada等^[18]指出基于静息态fMRI FC的疾病生物标志物和rtfMRI-NF的结合可能允许同时诊断和治疗精神疾病。在正常受试者和疾病患者中，Li等^[19]和Paret等^[20]的研究表明，rtfMRI-NF训练后，被调节脑区与其他相关脑区的FC发生显著变化。因此，通过rtfMRI-NF训练受试者直接调节目标脑区的FC来改善大脑的功能，具有重要的应用价值。基于FC的rtfMRI-NF训练要求参与者上调或者下调ROI之间的FC系数。Ruiz等^[21]首次证实能通过rtfMRI-NF训练受试者增强额下回和颞上回之间的FC，并伴随行为的改变。Megumi等^[22]使用该方法发现受试者成功地学会了增加左外侧顶叶皮层和左侧初级运动区（属于不同内在网络的区域）之间的活动相关性，并持续两个月。Kim等^[23]根据先前研究确定吸烟成瘾相关的5个脑区，然后把双侧前扣带回、额上回和内侧眶额回3个脑区定义为一个ROI，双侧后扣带回和楔前叶定义为另外一个ROI，利用rtfMRI-NF训练受试者上调这两个ROI活动的时间相关系数来降低烟瘾。研究表明，通过训练后吸烟成瘾患者能上调目标ROI的FC，并伴随吸烟渴望度的下降。Spetter等^[24]训练肥胖患者上调背外侧前额叶皮层和腹内侧前额叶皮层的FC来控制对高热量食物的食欲。Yamashita等^[25]研究证实基于FC的rtfMRI-NF能训练受试者上调或者下调左初级运动皮层和左外侧顶叶皮层的FC并伴随相应认知功能的改变。Misaki等^[26]提出一种基于全脑连接寻找病理机制相关的异常功能连接作为rtfMRI-NF干预的目标。此外，Weiss等^[27]指出在基于FC的rtfMRI-NF研究中要考虑到生理噪声对结果的影响，并提示全脑信号回归是有效在线矫正呼吸对数据的影响。

2.2　基于有效连接

       有效连接常采用动态因果模型（dynamic causal modeling，DCM）计算，参与者被要求尝试增加基于两个或多个预定义替代模型与目标模型之间比较的反馈分数。Koush等^[28]改进了DCM并用于rtfMRI-NF实验。研究人员预定义两个模型，即左视觉皮层和左顶叶皮层之间的连通性与右视觉皮层和右顶叶皮层之间的连通性，证实参与者可以通过转移左侧或右侧注意力的视觉空间注意范式控制根据贝叶斯模型比较预定义模型而得来的反馈信号。2019年，该团队采用数据驱动的张量独立成分分析对这个研究的数据进行了二次分析。研究结果表明，神经反馈研究的数据驱动探索性分析和基于模型的分析可以相互补充，有助于理解目标神经网络的动力学和调节机制^[29]。Koush等^[30]优化了DCM算法，将计算时长由55 s缩短到38 s，实时比较由背内侧前额叶皮层和双侧杏仁核构成的情绪调节网络模型，训练受试者上调自上而下的连接。结果表明，该方法能够增强受试者情绪调节能力，有可能为神经精神疾病带来强大的治疗情绪调节方案，但目前并未应用在临床研究中。

       基于脑连接的rtfMRI-NF被用来改变大脑不同区域之间的互动程度。基于有效连接的rtfMRI-NF需要预定义模型，该方法调节脑连接具有方向性，但是计算比较复杂。而基于FC的rtfMRI-NF并不假设模型，反馈评分的计算速度更快，而且还能利用精神疾病的静息态生物标志物作为调节目标进行训练^[18]。比如Yahata等^[18,31]发现利用一些异常脑区的静息态FC训练分类器能很好地区分自闭症障碍患者与正常人，可以作为其诊断生物标记。他们把这些FC作为调节目标对自闭症障碍患者进行rtfMRI-NF训练以达到治愈疾病的目的^[18,31]。因此，对于临床人群中基于FC的rtfMRI-NF而言，可能比基于有效连接的rtfMRI-NF更加实用。

3　基于MVPA

       大脑在执行具体的某个功能时需要多个脑区协同工作，相互之间以脑网络的形式共同发挥作用。在进行神经反馈训练时，使用整个脑网络的信息而非来自单个脑区的信息能更全面地反映大脑的真实活动状态^[32,33]。因此，有研究人员提出利用MVPA引入更多体素的激活信息，结合rtfMRI实时解码大脑的状态并反馈给受试者，进行神经反馈训练。基于MVPA的rtfMRI大脑活动模式识别的分析步骤与传统模式识别基本一样，包括特征提取、样本创建、分类器选择等。由于fMRI图像包含的体素较多，在创建样本时要选择与研究内容相关的体素（即特征提取)。LaConte等^[34]首次使用模式分类的方法结合MVPA进行神经反馈训练。他们设置两种状态：想象左手运动和右手运动，然后通过训练的分类器实时识别受试者的大脑状态并反馈给受试者。近年来，研究人员应用该方法进行神经反馈训练应用于不同的领域。

       Sitaram等^[35]第一次证实使用MVPA结合SVM分类器能够实时识别健康受试者的两种情感状态（高兴和厌恶）并反馈给受试者。2016年，本团队利用该方法实时反馈健康受试者的正性或负性情绪状态，结果表明受试者能够主动调节正性的情绪网络^[36]，并且能够调节杏仁核与情绪相关脑区的FC^[19]。Shibata等^[37]使用该方法训练受试者对中性面孔的偏好（更高或者更低），结果表明扣带皮层中不同的神经活动模式导致了相反的情绪状态。Koizumi等^[38]利用该方法证明正常人可以减少对恐惧刺激的恐惧，可能对治疗恐惧症和创伤后应激障碍等与恐惧有关的疾病迈出的第一步。Cortese等^[39]针对解码fMRI神经反馈目前存在的问题进行研究。比如同一个参与者能否在不同次的训练中诱发相反的神经活动模式。如果可以的话，先前的学习如何影响随后的诱发有效性。研究结果表明，基于MVPA的rtfMRI-NF成功地诱发了单个参与者在不同次训练中的双向信心变化。此外，与下调相比，上调的效果更为显著，即使在长达一周的间隔之后，信心变化（无论方向如何）也基本保持不变。而且第二阶段的学习效果与第一阶段相比明显减弱，显示出强烈的顺行学习干扰。这些结果为今后其在基础神经科学、职业和运动训练以及治疗中的应用提供了重要的启示。尽管该方法临床应用中不如ROI或者基于FC的广泛使用，但它也可以作为一个强有力的工具来改变精神疾病或异常的大脑活动模式^[3]。

4　总结与展望

       基于ROI活动、脑连接或者MVPA的rtfMRI-NF研究，取得了显著的进展和丰硕的成果。已有研究表明通过rtfMRI-NF训练，不仅能训练受试者调节大脑的活动，还能影响他们的认知行为能力，并伴随临床症状的改善。不同的调节目标分析方法有自己的优点，但也存在一些局限性。基于ROI活动的rtfMRI-NF应用最广泛，但是提供大脑活动情况的信息有限。基于脑连接和MVPA的rtfMRI-NF利用多个脑区，能提供更多的信息，但是反馈结果受定位精度、受试者头动和计算方法影响较大。此外，目前并不清楚这3种调节目标分析方法哪一种更适合于给定类型的研究，即神经科学研究和临床治疗。因此，针对不同的研究目的，需要结合具体的研究内容和待训练受试者的情况，选择合适的调节目标分析方法。在未来的研究中，需要研究更加有效和稳定的调节目标分析方法，有利于更加深入地揭示大脑工作机制，促进rtfMRI-NF训练在改善认知行为能力和治疗临床疾病方面的应用。