烟雾病（moyamoya disease，MMD）是以双侧颈内动脉及其分支进行性狭窄及闭塞、颅底异常血管网形成为特征的慢性脑血管病。颅内-外血流重建术是治疗烟雾病的首选方法，能改善脑组织的灌注情况，减轻脑缺血症状^[1]。烟雾病诊断与治疗中国专家共识指出，评估烟雾病患者的脑血流动力学和脑代谢对手术时机选择、术后评价疗效及随访具有重要作用。目前常用的评估方法为CT灌注（computer tomography perfusion，CTP）和MR灌注加权成像（perfusion weighted imaging，PWI)，但是两者均需要注射对比剂，且CT灌注增加了患者的射线暴露量，不利于对患者进行多次随访进行病情监测。3D-ASL是一种以无创的、非增强的脑灌注成像技术，且已经证明可以用来评估烟雾病患者的脑灌注情况及术后随访^[2,3]。而区域选择自旋标记(territory arterial spin labeling，T-ASL）可以特定显示单一动脉的灌注区域，定量计算供血区域体积，为术后精确评估烟雾病疗效提供了新方法^[4,5]。本研究联合应用3D-ASL、T-ASL及TOF-MRA评估烟雾病血管重建术后血流灌注情况，探讨其在术后疗效监测中的应用价值。

1　材料与方法

1.1　临床资料及手术方法

       回顾性分析2017年3月至2019年3月经DSA诊断为烟雾病患者18例，年龄9~56岁，平均年龄（42.2±12.3）岁，男10例，女8例。以脑出血为主要症状患者1例，以脑缺血为主要症状患者为17例。

       烟雾病诊断标准^[6]：(1) DSA显示颈内动脉远端和（或）大脑前动脉、大脑中动脉近端狭窄；(2)狭窄或闭塞周围代偿小血管形成；(3）双侧病变。

       入组标准：(1）排除可能导致颅内动脉狭窄或闭塞的疾病，如动脉粥样硬化、动脉炎等；(2）经DSA确诊颈内动脉明显狭窄或闭塞，颅底烟雾血管形成；(3)患者术前及术后均进行了TOF-MRA、3D-ASL及T-ASL扫描。

       所有患者均接受颅内-外血管重建手术治疗，其中16例患者进行颞浅动脉-大脑中动脉搭桥联合颞肌贴敷和硬脑膜翻转术，1例患者仅进行单侧颞浅动脉-大脑中动脉搭桥术，1例儿童患者进行了颞肌贴敷和硬脑膜翻转术，其中1例患者在6个月后进行了对侧手术。所有患者术中荧光染色均显示搭桥吻合口通畅。

       共计入组18例患者的手术侧大脑半球19个，单侧手术随访时间3.5~14.5个月，中位随访时间7.1个月。所有患者或家属均签署手术知情同意书。本研究经过医院伦理审查委员会批准。

1.2　MRI扫描方法及参数

       所有患者在术前2周内和手术后3个月以上进行MRI扫描，采用美国GE Discovery MR750W 3.0 T扫描仪，接受线圈为8通道相控阵表面头线圈。扫描序列为包括3D-pCASL序列、T-ASL、3D-TOF-MRA序列、三维颅脑容积磁共振成像(brain volume imaging，3D-BRAVO)，其中3D-pCASL扫描参数为：FOV 240 mm×240 mm，层厚4.0 mm ，TR 5482.0 ms ，TE 4.6 ms，激励次数为4，延迟时间2025 ms。T-ASL采用伪连续式ASL方式，同时采用3D-TOF-MRA序列作为标记平面，标记目标血管远离其他血管，标记血管包括双侧颈内动脉、颈外动脉及椎-基底动脉，标记长度为25 mm，延迟时间2025 ms，标记间隔1450 ms，激励次数为3。

1.3　图像处理及影像分析

       采用GE AW4.6工作站（美国GE公司，healthcare）进行图像后处理及定量分析。

       使用Functool后处理软件程序获得ASL-CBF的血流动力学分布的伪彩图，依据ASPECTS的分区原则^[2]选择感兴趣区（region of interest，ROI)，在丘脑、基底节层面及侧脑室顶部层面，选择手术侧10个区域（A1、M1、M2、M3、P1、A2、M4、M5、M6、P2)（图1，图2)。为了消除ASL-CBF的个体差异的影响，分别计算各区域与对照区域的rCBF值，对照区域为同侧小脑半球，面积与选择的ROI区相同。

       手术侧颈外动脉供血区定义为血流重建区（revascularization area，RA)。T-ASL图像与3D-BRAVO图像进行融合，并利用工作站Volume Measurement软件计算RA体积，同时观察对深部脑组织的覆盖情况，主要包括同侧丘脑-基底核、同侧深部大脑皮层、对侧深部大脑皮层。

       3D-TOF-MRA图像由2名经验丰富的放射医师在原始图像联合MIP法重组图像评价重组血管情况，主要评估手术区域颅内-外沟通的血管，2名医师分别进行血管密度评价，意见不一致时协商达到一致。

点击查看大图

图1，2  依据ASPECTS的分区原则划分的ROI。图1：丘脑、基底节层面A1、M1-3及P1区；图2：侧脑室上层面A2、M4-6及P2区
图3，4  女，44岁，左侧大脑半球进行了颞浅动脉-大脑中动脉搭桥联合颞肌贴敷手术。图3：手术前，左侧大脑半球显示CBF降低；图4：手术12个月后，左侧大脑半球皮层CBF显著改善
图5，6  与图3、4为同一患者，术后12个月复查。图5: TOF-MRA显示左侧术区簇状侧支血管及粗大的搭桥血管（箭）；图6：T-ASL显示RA覆盖左侧大脑半球皮层及同侧基底节区
图7，8  女，56岁，左侧大脑半球进行了颞浅动脉-大脑中动脉搭桥联合颞肌贴敷手术，手术后4.5个月复查。图7：TOF-MRA显示左侧术区稀疏侧支血管，未见通畅的搭桥血管；图8：T-ASL显示RA仅覆盖小面积左侧大脑皮层，而未覆盖深部脑组织
Fig. 1, 2  ROI based on ASPECTS. Figure 1: A1, M1-3 and P1 regions at the level of the thalamus and basal ganglia. Figure 2: A2, M4-6 and P2 regions at the level of upper lateral ventricle.
Fig. 3, 4  44-year-old-female patient, who received superficial temporal artery to middle cerebral artery bypass combined with encephalo-duro-myo-synangiosis operation. Figure 3: Before the surgery, the CBF value of the left hemisphere was decreased. Figure 4: 12 months after the surgery, the CBF value of the left hemisphere increased obviously.
Fig. 5, 6  The same patient with Fig 3, 4, 12 months after the operation. Figure 5: TOF-MRA showed clustered collateral vessels and bypass vessels in the left operation area (arrow). Figure 6: T-ASL showed that RA covered the cortex of the left cerebral hemisphere and the ipsilateral basal ganglia.
Fig. 7, 8  56-year-old-female patient, who received superficial temporal artery to middle cerebral artery bypass combined with encephalo-duro-myo-synangiosis operation, 4.5 months after the surgery. Figure 7: TOF-MRA showed sparse collateral vessels in the left operative area and no bypass vessels were observed. Figure 8: T-ASL showed that RA only covered a small area of the left cerebral cortex and no deep brain structures were covered.

1.4　统计学分析

       采用SPSS 23.0统计软件，符合正态分布的计量资料采用均数±标准差(±s)表示，不符合正态分布的资料采用中位数(M)表示，计数资料用频数表示。运用配对样本t检验对比手术侧术前、术后的rCBF及CBF，选取P<0.05有统计学意义。

2　结果

2.1　术前与术后脑组织灌注改善情况

       手术侧共计190个感兴趣区，术前ASL-CBF为(41.4±19.3) ml/100 g•min，术后ASL-CBF为（48.9±15.1) ml/100 g•min，差异具有统计学意义(t=6.77 ，P< 0.01)。

       术前rCBF为0.88±0.34，术后rCBF为1.08±0.26 ，差异具有统计学意义(t=8.03，P<0.01)。

       手术侧大脑半球在术后CBF及rCBF上升，脑组织缺血状况得到改善（图3，图4)。

2.2　颅-内外沟通血管、RA体积及空间分布情况

       TOF-MRA血管显示颅内-外沟通沟通的血管主要分为两类：(1)约73.7 % (14/19)的半球显示了搭桥动脉，在TOF-MRA显示为单一的、较粗的动脉；(2)约57.9% (10/19)的半球显示了较多的侧支动脉，在TOF-MRA表现为多条甚至是簇状的、较细的动脉，另有15.8% (3/19)的半球显示了较少的侧支动脉（原始图像单层内血管数量<3)，表现为稀疏的、较细的动脉。

       T-ASL结果分析结果显示：(1) RA体积范围4.85~370.91 ml，中位数为109.72 ml；(2) RA对深部脑组织的灌注显示，15.8% (3/19)的RA区域覆盖了基底节、丘脑等深部脑组织，63.2% (12/19)的RA区域覆盖了同侧大脑深部皮层，主要包括同侧的岛叶及额叶近中线部分，21.1% (4/19）的RA区覆盖了对侧大脑深部皮层，主要是对侧额叶近中线部分。

       同时观察TOF-MRA及T-ASL图像，RA体积大于100 ml的10例大脑半球9例同时显示搭桥动脉及簇状新生动脉（图5，图6)，另外一例为儿童患者，仅进行了颞肌贴敷和硬脑膜翻转术。RA体积小于100 ml的9例患者，仅显示搭桥动脉或仅显示稀疏的新生侧支血管（图7，图8)。

       RA体积及覆盖深部脑组织范围及TOF-MRA显示颅内-外沟通血管的情况见表1。

点击查看表格

表1  RA体积、ECA覆盖深部脑组织范围及颅内-外沟通血管的情况
Tab. 1  RA volume, deep brain structures covered by ECA and intracranial-external communication arteries

3　讨论

       烟雾病由于侧支循环的建立，脑血流动力学改变并不与血管狭窄程度一致，患者临床症状轻重不一，且疾病具有进展性，一旦确诊需要终身随访监测，采用一种适合多次监测评估的检查手段尤为重要。适合的检查手段需要评估搭桥及新生侧支血管的状态、脑组织灌注改善与否及手术侧颈外动脉灌注区域。如需多次随访则需要简便易行、更少对比剂、减少放射及过敏风险的检查方法。本研究利用TOF-MRA、3D-ASL及T-ASL多模态评估烟雾病血管重建术后血流状况，探讨其在烟雾病术后监测的应用价值。

3.1　TOF-MRA评估颅内-外沟通血管

       DSA是诊断及评估烟雾病血管状态的金标准，但是价格昂贵、有辐射、有创伤，TOF-MRA不需要注射对比剂，利用血流增强效应成像，避免了上述缺点。TOF-MRA对于烟雾病诊断的敏感性和特异性因场强和检查技术的不同存在差异，其对大血管、侧支血管及部分烟雾血管可以很好显示，但是对小的烟雾病血管不敏感^[7]。烟雾病患者进行单侧大脑半球血管重建术后，2~3个月可以形成侧支血管^[3]，本研究采用的随访时间均为3个月后，手术疗效可以充分显示。本研究显示TOF-MRA可以显示的颅内-外沟通血管，其中包括较粗的、单一的搭桥血管及簇状的、较细的新生侧支血管，且在搭桥血管及较多新生侧支血管显示的病例中，RA体积大于仅显示搭桥血管或仅显示较少新生侧支血管的病例。王斌等^[8]对比MRA及DSA显示烟雾病血管及重建血管，结果显示对于重建血管的显示，DSA与MRA结果相仿，DSA在显示侧支血管方面具有优势，而MRA原始横断面可以更好的显示解剖结构。虽然得益于高级别CT扫描仪的应用，全脑CT血管成像及CT灌注成像可以一站式实现，但是放射线暴露风险、对比剂过敏风险等限制了其在多次监测中的应用^[9]。TOF-MRA无创、可重复性强、非增强的特点，使其可以作为CTA、DSA外烟雾病患者终身监测的有效工具。

3.2　3D-ASL评估术后脑组织灌注情况

       3D-ASL作为一种无需对比剂、可重复性强的新技术，其评估烟雾病脑组织灌注情况的可信性已经得到证实，且与CTP^[10]、PWI^[11]有很好的相关性，并且可应用于术后随访监测中。3D-ASL利用内源性血液中的氢质子核作为标记物，可以得到全脑组织的CBF值，标记延迟时间(post-labeling delay ，PLD）的选择对于ASL评估烟雾病血管十分重要。Fan等^[12]研究显示，常规所选择的2025 ms标记延迟时间，对脑组织的CBF的评估存在20％的低估，而采用多PLD-ASL和长PLD-ASL (PLD=4000 ms)则可以避免这种低估。相对于PWI及CTP可以得到达峰时间（time to peak，TTP)、平均通过时间（mean transit time ，MTT)、CBF、脑血容量(cerebral blood volume，CBV）及残余功能的达峰时间(time-to-maximum of the flow-scaled residue function，Tmax)等多个参数，3D-ASL仅获得CBF值存在量化不足的缺点，但是3D-ASL在评估代偿支方面具有前者所不具备的优势。烟雾病脑组织的ASL图像往往显示在低灌注区域中点状高灌注区，点状高灌注区不但提示存在TOF-MRA不能显示的微小侧支血管，也有可能提示侧支血管微小动脉瘤的存在^[13]，这对烟雾病的评估具有重大意义。Lee等^[14]利用ASL监测了145例烟雾病血管重建术后的脑组织灌注情况，证实了ASL在烟雾病术后长期监测疗效中的优势。本研究显示，在烟雾病患者搭桥术后，手术侧的CBF改变具有明显统计学意义(t=6.77，P<0.01)，且为了排除患者代谢差异采用的rCBF在手术前后的改变也具有明显统计学意义(t=8.03，P<0.01)。

3.3　T-ASL评估RA区域

       TOF-MRA及3D-ASL可以评估全脑的灌注改善情况，缺乏特异性的、直观的血管重建效果的评估^[14]，这与DSA能够评估单一血管的供血状况存在差距，而T-ASL的应用则弥补了ASL在无法评估单一动脉灌注区域的缺点。Gao等^[15]利用T-ASL的高选择性显示单一血管灌注区域的优势，指出了二级侧支循环导致的脑组织灌注区域的改变增加了烟雾病患者脑出血的风险。而在评估手术疗效方面，Yuan等^[5]利用T-ASL显示了烟雾病术后RA区域，进行了搭桥血管灌注脑组织体积的测量，并证明其在显示手术有效性方面与CTA有很好的相关性。廖煜君等^[4]利用T-ASL计算RA体积并描述其空间分布，证明联合术式治疗相对于间接术式治疗烟雾病的血流重建区及覆盖深部脑组织的范围更大，并且T-ASL可以客观反映RA的空间分布，可以更好地评估手术疗效。本研究随访时间在术后3个月以后，手术侧大脑半球已经有新生侧支血管生长，RA体积较大的病例同时显示搭桥血管及新生侧支血管。而对于深部脑组织的覆盖，有研究^[4]显示联合手术方式较间接手术方式有更大的比例能够覆盖到基底节、丘脑等深部脑组织，本组覆盖基底节、丘脑的病例有3例，均为联合手术方式且在TOF-MRA同时显示搭桥血管及新生侧支血管，与以往的研究一致。

3.4　研究的不足之处

       本研究的局限性在于因病例数量少，不能按照患者年龄、临床类型及手术方式进行分类，然后再进行评估，且不能进行RA体积与随访时间的相关性分析，同时缺乏DSA随访结果对比。另外，肉眼应用MIP法评估颅内外沟通血管，存在一定的主观性，且MIP法本身的阈值高低对评估血管尤其是小血管的评估存在影响。T-ASL作为一种血管选择性的新兴灌注成像技术，客观量化烟雾病手术疗效，需要更多的病例验证其可行性及应用手段。

       综上所述，TOF-MRA、3D-ASL联合T-ASL的监测手段兼顾颅内-外血管形态学评价、宏观脑组织灌注评价及精确手术灌溉区域评价，同时无创、无射线、无过敏风险，可以作为监测烟雾病术后血流状况的手段。