原发性肥厚型心肌病是一种复杂的遗传性心血管疾病，全球患病率约为1/500，在中国，成人患者超过100万^[1,2]，其主要表现为异常的左心室壁增厚，恶化到一定程度时，极易出现恶性的心率失常、心力衰竭甚至心源性猝死^[3,4]。高血压性左心室肥厚是由高血压引起的并发症，高血压患者具有较高概率伴随左心室壁增厚表现，进而引发心力衰竭^[5]。在中国，高血压性左心室肥厚伴随心力衰竭的整体发病率约为0.4%，中老年人群中发病率则更高，高达3 %^[6]。肥厚型心肌病与高血压性左心室肥厚的发病机理不同，治疗方案和预后也不同。肥厚型心肌病的发生是不可逆的，给药目的往往是控制肥厚的恶化程度，降低患者心源性猝死的风险，通常通过降低心肌耗氧、抑制心肌重构等方式延缓心肌增厚；而高血压性左心室肥厚在发展早期是可逆的，长期、正规的抗高血压治疗能改善早期肥大心脏的损害程度。因此，快速、准确地鉴别出这两种疾病，尽早实现诊断并对症干预治疗、进行相关预后，能够有效控制恶化程度，降低死亡风险。

       然而，肥厚型心肌病与高血压性左心室肥厚的主要表现均为左心室壁增厚，并且可能存在交叉现象，即在一些高血压性左心室肥厚患者的临床早期，血压升高不明显时，就有左心室增厚的发生；而一些肥厚型心肌病患者则有伴发高血压疾病的情况^[7,8,9]。因此，将血压值作为单一因素进行两种疾病的诊断存在困难。目前，心脏MRI、超声心动图均广泛应用于心脏疾病的诊断和分析，其中心脏电影MRI可提供心脏结构在各个层面各个时间帧上的高分辨率形态信息，逐渐成为心脏功能评估的金标准^[10,11]。然而，对心脏MRI形态定量信息的分析需要对心脏结构进行分割^[12,13]。传统的分割方法通常需要手动轮廓追踪、标注和计算，非常耗时，难以利用所有层面和所有时间帧上的信息^[14,15]。近几年来，U-Net深度学习神经网络广泛应用在医学图像分割领域中，可批量快速处理大量医学图像^[16,17]。本研究旨在讨论基于U-Net神经网络对肥厚型心肌病与高血压性左心室肥厚患者的心脏磁共振影像实现自动分割，提取包含空间轴和时间轴信息的量化参数，结合血压信息，探讨其在鉴别肥厚型心肌病与高血压性左心室肥厚中的价值。

1　材料与方法

1.1　研究对象

       本研究首先搭建能够实现心脏MRI自动分割的深度学习网络，为此，需要大量心脏MR影像及对应的心脏结构的手工标注轮廓进行网络的训练。2017年国际医学图像计算和计算机辅助干预协会（Medical Image Computing and Computer Assisted Intervention Society ，MICCAI）公布了一项心脏疾病自动诊断（automated cardiac diagnosis challenge，ACDC）的挑战项目，该项目研究的目标人群由100名受试者组成，分为5个亚组，包括20名健康人，20例心肌梗死患者，20例扩张型心肌病患者，20例肥心病患者以及20例右心室异常患者。该项目公开了包括这100名受试者心脏舒张末期和收缩末期的磁共振影像以及对应的左心室心内膜、心外膜和右心室心外膜的手工标注轮廓在内的数据集，每名受试包含9~10层影像，每层包含心脏收缩末期和舒张末期2个时间帧。最终，共有1900幅心脏磁共振影像以及对应的手工标注的心脏分割轮廓，全部纳入到本研究中，作为深度学习网络的训练集和验证集，用于自动分割网络的训练。

       此外，为了基于自动分割网络展开对肥厚型心肌病与高血压性左心室肥厚的研究，入组了45例肥厚型心肌病与48例高血压性左心室肥厚患者，患者来源于上海交通大学医学院附属仁济医院心内科，所有研究对象均签署了知情同意书。肥厚型心肌病组入组标准：(1)基因检测结果存在病理性基因突变；(2)患者存在左心室肥厚伴静息状态下左心室流出道梗阻；(3)存在特殊的节段性肥厚，如心尖肥厚型心肌病可见左室心尖部明显增厚膨隆；(4)患者左心室肥厚，且经心电图、血检、延迟强化磁共振等检查排除其他原因引起的心肌肥厚如主动脉瓣狭窄、运动员心肌病、心肌淀粉样变、法布里病等。高血压性左心室肥厚入组标准：(1)患者存在左心室肥厚，排除其他心源性或系统性疾病，但合并长期高血压病史(>5年）；(2）左心室质量指数（left ventricular mass index，LVMI)>81 g/m²（男性）或>61 g/m²（女性)。45例肥厚型心肌病患者中，男30例、女15例，年龄为19~93岁，平均为（58.7±15.18)岁，其中有15例伴发高血压患者。48例高血压性左心室肥厚患者中，男37例、女11例，年龄为28～83岁，平均为（57.8±14.63）岁。

1.2　MRI检查方法

       MICCAI数据集采用德国Siemens Area 1.5 T和Siemens Trio Tim 3.0 T MR扫描仪，使用稳态自由进动(steady state free precession，SSFP）序列对心脏短轴位进行扫描，层厚5 mm，层间距5 mm。

       入组病人采用荷兰Philips Ingenia 3.0 T MR扫描仪行心脏短轴位扫描。采用屏气SSFP采集序列，TR 3.0 ms ，TE 1.5 ms，矩阵160×160，层厚7 mm，层间距10 mm，FOV 32 cm×32 cm。

1.3　图像分析

1.3.1　分割精度分析

       为验证对入组病人心脏分割的准确性，我们分别从肥厚型心肌病组和高血压性左心室肥厚组随机抽取5例共190幅图像作为测试集，应用定制设计的心血管疾病评估计算机辅助系统（Vessel Explorer 2.0，清影华康科技有限公司，北京）进行分析。该软件提供标签工具绘制心脏结构的边界以及相应数据的存储，我们将选取的190幅心脏磁共振影像(DICOM格式）导入到Vessel Explorer软件，由具有三年以上工作经验的放射科医生手动勾画所有层面的左心室心内膜和心外膜边界，与自动分割结果进行对比，验证自动分割模型的泛化能力。

1.3.2.　分割结果分析

       假设某例病人有L层心脏磁共振图像，基于每一层舒张末期和收缩末期的左心室心内膜及心外膜的分割结果，均可以计算出相对应的5项参数，包括：平均室壁厚度，最大室壁厚度，最小室壁厚度，腔室直径和心肌直径。基于这L×2×5个参数，进一步精炼提取，计算对应的一维参数与二维参数。一维参数是在舒张末期和收缩末期分别对不同的层取平均值、最大值和最小值，得到3×2×5共30个参数。二维参数是这L×2×5个参数随着时间轴和空间轴的变化情况：时间轴上首先计算L个层面5项参数在舒张末期和收缩末期间的差值，再分别对不同层的结果取平均值、最大值和最小值，得到3×5共15个参数；空间轴上计算舒张末期和收缩末期5项参数在最大层和最小层间的差值，得到2×5共10个参数。最终，对每例病人提取出共55项特征参数。

1.4　数据预处理

       按照训练数据、验证数据和测试数据为9︰1︰1的比例，选取MICCAI数据集中的1710个样本作为训练集，剩下的190个样本作为验证集，选取入组病人中的190个样本作为测试集。为提高模型的泛化能力，对原始的心脏磁共振影像进行数据增强，具体方法包括：(1)对影像放大或缩小后随机裁剪；(2）将影像随机左右翻转。这两步操作均是在训练集的影像以及对应的标注上进行的，在预测过程中，不需要对数据进行增强处理。

1.5　模型结构

       磁共振影像心脏分割问题可以被视为一个像素级别的二分类问题，在获得充足的心脏结构信息的同时还需要保持较高的图像分辨率。本研究采用U-Net神经网络对心脏磁共振影像左心室心内膜以及心外膜进行分割。U-Net神经网络已被证明是一种结构简单、参数少、常用于医学图像分割的卷积神经网络模型，其主要包含三个部分：(1)编码路径，对应于下采样，用于提取图像特征环境信息；(2)解码路径，对应于上采样，用于精确定位像素信息，提取细节信息；(3）跨层融合，将解码路径中的高分辨率图像特征与编码路径中图像特征相融合，提高分割结果的分辨率^[18]。具体模型结构如图1所示。

       模型的输入为单张心脏磁共振影像，输出为心脏左心肌分割的概率图，每个像素点对应于是否为左心肌的概率，设定分割阈值为0.5，若概率值大于0.5则被分类为左心肌，否则不是。训练过程中，采用Adam优化方法，初始学习率设置为0.0002，批量大小设为4，共训练40轮。采用Focal loss作为损失函数，保证分割结果的精确度。同时，利用验证集检验模型性能，优化训练超参数。模型训练使用Tensorflow 1.4.0框架，GPU为GeForce GTX 1080。

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图1  U-Net神经网络
图2  四个分割结果实例
图3  平均室壁厚度（A)、腔室直径（B)及心肌直径（C)的一致性检验结果
图4  收缩压（A)和舒张压（B)的秩和检验结果
图5  不同测试集上得到的预测模型的ROC曲线
Fig. 1  U-Net neural network.
Fig. 2  Four segmentation results.
Fig. 3  Correlation study results of mean wall thickness (A), chamber diameter (B) and myocardium diameter (C).
Fig. 4  Rank sum test results of systolic (A) and diastolic (B) blood pressure.
Fig. 5  ROC curves of diagnostic models from different test sets.

1.6　统计分析

1.6.1　分割精度分析

       本研究以心脏磁共振影像中左心室自动分割结果为基础，提取心脏室壁厚度、腔室直径和心肌直径等的量化指标。为评价心脏分割结果，在独立的测试数据集上计算基于自动分割结果和手动标注结果计算的平均室壁厚度、腔室直径以及心肌直径间的一致性。一致性检验过程在Medcalc 11.4.2上进行。

1.6.2　分割结果分析

       采用独立t检验和秩和检验分别比较肥厚型心肌病与高血压性左心室肥厚患者基于自动分割结果提取到的各项量化参数以及血压值包括舒张压及收缩压间的差异。采用多因素logistic回归法对有统计学差异的变量进一步分析建模，将93例入组病人随机分为70例训练集和23例测试集，训练集数据用于建模，测试集用于评估模型的预测能力。重复该项过程4次，验证模型的鲁棒性。

2　结果

2.1　分割结果

       分割结果实例如图2的四幅图所示，在心脏底层（图2A)、左心肌不同肥厚程度（图2B~D）的情况下，U-Net模型都能够正确分割出左心室、左心肌。此外，基于U-Net神经网络模型对一张心脏磁共振影像分割左心室仅需约0.3 s，大大提高了分割速度。

       应用训练得到的U-Net神经网络模型，在测试数据集上进行预测，得到基于自动分割结果与手动标注轮廓计算出的平均室壁厚度（图3A)、腔室直径（图3B)以及心肌直径（图3C)间的一致性检验结果，r²值均大于等于0.97。

2.2　肥厚型心肌病与高血压性左心室肥厚患者间各参数比较

       应用训练得到的U-Net神经网络模型，对入组的肥厚型心肌病与高血压性左心室肥厚患者进行左心室的自动分割，基于自动分割结果提取一维参数与二维参数，采用独立t检验比较两组患者间的各项参数。一维参数中，与高血压性左心室肥厚组相比，肥厚型心肌病组的收缩末期平均室壁厚度对不同层取平均值[(9.89±1.42) mm与（7.64±1.01) mm，P<0.05]，舒张末期最大室壁厚度对不同层取平均值[(7.65±1.86) mm与(6.17±1.08) mm，P<0.05]，收缩末期最大室壁厚度对不同层取平均值[(12.92±1.91) mm与(9.89mm±1.81) mm，P<0.05]及舒张末期最大室壁厚度对不同层取最大值[(9.71±2.39) mm与(7.71±1.21) mm，P<0.05]均显著更高；舒张末期腔室直径对不同层取平均值[(24.95±2.24) mm与（27.90±4.01) mm，P<0.05]，收缩末期腔室直径对不同层取平均值[(11.61±2.25) mm与（17.37±5.89) mm，P<0.05]及收缩末期腔室直径对不同层取最大值[(18.81±2.69) mm与(24.65±6.51) mm，P<0.05)均显著更低。二维参数中，与高血压性左心室肥厚组相比，肥厚型心肌病组的收缩末期平均室壁厚度在最大层与最小层间差值[(5.45±2.13) mm与（3.14±1.23) mm，P<0.05)，收缩末期最大室壁厚度在最大层与最小层间差值[(6.55±2.54) mm与（3.53±1.41) mm，P<0.05)，收缩末期最小室壁厚度在最大层与最小层间差值[(4.91±1.89) mm与（3.41±1.18) mm，P<0.05)，平均室壁厚度在收缩末期与舒张末期间差值对不同层取最大值[ (6.61±1.86) mm与（4.72±1.21) mm，P<0.05)，最大室壁厚度在收缩末期与舒张末期间差值对不同层取最大值[(8.16±2.33) mm与（5.7±1.42) mm，P<0.05)及腔室直径在舒张末期与收缩末期间差值对不同层取平均值[(13.34±2.03) mm与（10.54±2.91) mm，P<0.05）均显著更高。

       对两组病人血压值进行秩和检验，得到收缩压（图4A)和舒张压（图4B）的比较结果，无论是收缩压还是舒张压，高血压性左心室肥厚组均显著性高于肥厚型心肌病组。

2.3　多因素逻辑回归结果

       基于上述有统计学差异的变量行多因素logistic回归分析，将入组的肥厚型心肌病与高血压性左心室肥厚共93例病人随机分为70例训练集与23例测试集，进行4折交叉验证，得到对应的测试集ROC曲线（图5)，测试集1~4对应的ROC曲线下面积分别为0.939、0.984、0.972和0.963。对于鉴别肥厚型心肌病与高血压性左心室肥厚具有显著意义的参数包括：收缩末期最大室壁厚度对不同层取平均值（max wall thickness_es_mean)，舒张末期腔室直径对不同层取平均值（chamber diameter_ed_mean)，腔室直径在舒张末期与收缩末期间差值对不同层取平均值(chamber diameter_(ed-es)_mean）以及患者的舒张压(diastolic pressure)。对应的最佳分类模型为1/（1+e^（-4.943×max wall thickness_es_mean+1.031×chamber diameter_ed_mean-1.588×chamber diameter_(ed-es)_mean+0.253×diastolic pressure+30.07))，其对应的测试集准确率为86.96% (20/23)，其中的5例肥厚型心肌病伴发高血压疾病患者均得到正确分类。

3　讨论

3.1　基于U-Net神经网络的心脏磁共振影像左心室结构分割的价值

       卷积神经网络（convolutional neural network，CNN)是一种重要的深度学习网络模型，本研究将卷积神经网络与磁共振影像相结合，利用U-Net神经网络对心脏磁共振影像左心室结构进行自动分割，大大增加了心脏分割的准确度和速度，丰富了提取到的量化信息。

       本研究中U-Net神经网络的训练数据集来源于MICCAI的一个挑战项目，MICCAI数据集与本研究中入组病人数据集采用的磁共振机型及层间厚度存在差异，这在一定程度上会带来图像信噪比间的差异。然而，MICCAI公开的数据集和入组病人的心脏磁共振影像均采集自SSFP序列，对比度类似，信噪比都较高，机型及层厚差异对于自动分割结果的影响较小。从心脏分割实例上看，图2A，图2B切片来自不同的层面，图2C，图2D左心肌发生了不同位置不同程度的增厚，我们的U-Net模型均能够实现左心肌左心室的正确分割。分析可知，一是因为训练网络所用的数据集足够丰富，包含多种情况的心室、心肌异常的磁共振影像，包括正常的、不同患病程度的数据；二是因为U-Net神经网络模型具有平移不变性，可以高效利用数据，有效学习模式的空间层次结构，从而具有良好的泛化能力，这也体现了卷积神经网络的"人工智能"特性^[19,20]。

3.2　量化参数及血压信息在鉴别肥厚型心肌病与高血压性左心室肥厚中的意义

       本研究采用独立t检验比较包含空间轴和时间轴信息的量化参数在肥厚型心肌病组与高血压性左心室肥厚组间的差异，并探讨差异项对于鉴别两种疾病的意义。在包含空间轴和时间轴信息的共30项一维量化指标和25项二维量化指标中，有7项一维指标和6项二维指标在肥厚型心肌病组与高血压性左心室肥厚组之间存在显著性差异，有2项一维指标和1项二维指标对肥厚型心肌病与高血压性左心室肥厚的鉴别分类具有显著性影响。而入组病人的血压信息不满足独立t检验的前提假设，故采用秩和检验比较其在两组病人间的差异。结果显示，舒张压和收缩压均在两组病人间存在显著性差异，而舒张压对于两种疾病的鉴别分类具有显著性影响。

       从多因素逻辑回归的分类结果来看，4折交叉验证中的最佳模型将对应的测试集中的全部5例肥厚型心肌病伴发高血压疾病患者均进行了正确分类，表明血压信息结合其他量化参数能够在一定程度上提高分类的准确性。4折交叉验证得出的分类模型显示，收缩末期最大室壁厚度对不同层取平均值、舒张末期腔室直径对不同层取平均值、腔室直径在舒张末期与收缩末期间差值对不同层取平均值以及患者的舒张压这4项参数在鉴别肥厚型心肌病与高血压性左心室肥厚方面具有一定价值。

3.3　本研究的创新性与局限性

       本研究在方法学上展示了人工智能和机器学习在疾病分型上的能力，探讨了基于深度学习方法提取出的量化参数结合血压信息对于鉴别肥厚型心肌病与高血压性左心室肥厚的意义。局限性在于，纳入病例数不够多，未考虑肥厚型心肌病的具体分型，并且仅对心脏电影磁共振图像进行分析和量化特征的提取，尚未纳入更多功能性的参数或特征辅助诊断。今后可以用本文的方法，搜集更多的病例资料、临床信息，进一步探讨更多心脏、心肌相关的形态学特征和量化特征与肥厚型心肌病的多种分型和高血压性左心室肥厚间的关系，建立相关的预测模型。

       综上所述，笔者基于U-Net神经网络分割心脏磁共振影像提取量化参数，结合血压值，共筛选出15项特征参数在肥厚型心肌病组与高血压性左心室肥厚组间具有显著性差异。通过二元逻辑回归分析，进一步筛选出4项参数构建预测模型，经测试集验证，本模型预测肥厚型心肌病与高血压性左心室肥厚的准确率达到86.96% (20/23)。