扩散加权成像（diffusion weighted imaging，DWI）是利用活体组织内水分子微观且随机的运动（即布朗运动）进行成像的一种无创性检查技术^[1]，能够反映出体内水分子的扩散情况，目前已成为临床诊断前常规磁共振检查的重要组成部分。DWI技术是假定人体内水分子的扩散均呈现正态分布，成像后利用其计算出的单一参数，即表观扩散系数（apparent diffusion coefficient，ADC)，间接定量地反映组织微观结构信息及变化。但在庞大复杂的生物体中，水分子的扩散不仅会因细胞及其微环境的不同而呈现非正态分布，甚至组织血管中微循环的灌注也会影响ADC值的准确性。因DWI的局限性，以其为基础发展起来的两种技术——体素内不相干运动（intravoxel incoherent motion，IVIM）成像和扩散峰度成像（diffusion kurtosis imaging，DKI）就很好地弥补了DWI的不足。IVIM成像可将组织内毛细血管的微循环与水分子扩散区分开，同时反映组织灌注和扩散的两方面信息；而DKI新技术则能够提供体内呈非正态分布的水分子扩散信息，能够更加敏感、真实地反映组织的微观结构，同时也可以描绘疾病的病理生理学改变^[2]。目前IVIM和DKI技术已被广泛应用于不同系统疾病的研究，而复杂的中枢神经系统研究成果更是为临床诊断提供了丰富信息，并展现出了重要价值。笔者针对IVIM和DKI的原理以及其在中枢神经系统疾病方面的应用予以综述。

1　IVIM和DKI基本原理

1.1　IVIM基本原理

       早在19世纪80年代，Le Bihan等^[3,4]提出了IVIM的概念，研究表明参与DWI信号形成的水分子运动不仅来自于细胞内外的扩散，血管内血液的流动（即灌注）也会模拟水分子扩散过程从而影响ADC的测值。为了将血管外水分子扩散与血管内的微循环灌注进行区分，他们利用以下公式来表示血液和组织的信号衰减总和：Sb/S0=(1-fIVIM) exp(-b•D)+ fIVIM exp(-b•D^*)；其中b值的单位为s/mm²，是序列扫描时的扩散敏感因子；Sb和S0分别为特定b值(b≠0)和b为0 s/mm²时体素内的信号强度；fIVIM为灌注分数，代表局部组织内微循环灌注效应占总扩散的容积比，其值大小与血流速度以及血管形状有关；D表示真扩散，即水的扩散系数；D^*表示伪扩散，即微循环内与灌注有关的扩散系数^[5]，能够测定血管内的血流量。Le Bihan将上述基于DWI的双指数模型定义为IVIM成像，通过计算至少四个不同b值获得的信号能够同时得到生物中毛细血管内的灌注和水分子扩散信息。当b值<200 s/mm²时，信号的衰减主要反映毛细血管灌注信息，b值>200 s/mm²，由于灌注对信号的衰减影响变小，故监测到的信号衰减主要反映水分子扩散运动^[6]。

1.2　DKI基本原理

       人体中，多种复杂的组织结构使得水分子的扩散运动存在差异。如果水分子不规则的随机运动在各个方向上扩散的程度相同，称作各向同性扩散，扩散分布形式表现为高斯分布；若水分子的运动在各方向上扩散程度不同，则称为各向异性扩散，扩散分布形式表现非高斯分布^[7]。DWI及扩散张量成像（diffusional tensor imaging ，DTI）均是以水分子运动为高斯分布模型为理论基础的影像技术，但体内细胞器，细胞膜及其周围微环境等结构不同程度影响了水分子的弥散^[8]，致其呈现非高斯分布。DKI作为DWI，DTI的扩展技术，旨在探究非高斯分布水分子的扩散能力特征，反映生物体微观结构变化^[9]。DKI技术最早由Jensen等^[10]人提出，用如下主要公式表示：

       式中S(b)是不同b值下的信号强度，S(0)为b=0时的信号强度；Dapp和Kapp分别表示特定扩散梯度方向的扩散系数与峰度系数；前者表示水分子扩散的速度，后者为水分子扩散受限的程度。参数方面，DKI不仅可以提供各向异性分数（fractional anisotropy ，FA)、平均扩散率（mean diffusion，MD)、径向扩散率（radial diffusion，RD）和轴向扩散率（axial diffusion，AD）等DTI的常用参数，还能获得峰度各向异性(kurtosis anisotropy，KA)、平均峰度（mean kurtosis，MK)、径向峰度（radial kurtosis，RK）以及轴向峰度（axial kurtosis，AK）等主要参数^[11]。KA与FA类似，代表水分子趋向各向异性扩散的程度，值越大趋向越明显；MK为所有梯度方向上扩散峰度的均值，是DKI技术最有应用价值的参数，用以评估组织内微结构的复杂程度^[12]；微结构越复杂，水分子扩散越受阻碍，MK越大。RK和AK分别为扩散张量垂直和平行方向上峰度的平均值，表示水分子扩散受阻程度^[13]。

点击查看大图

2　IVIM和DKI在中枢神经系统疾病中的应用

2.1　IVIM和DKI在脑卒中中的应用

       脑卒中又称脑血管意外或中风，是蛛网膜下腔出血、脑出血以及脑梗死的统称，是致死率、致残率较高的常见疾病^[14]。中国由于中风导致的疾病负担居世界首位^[15]，因此其发病表征、病变进展和诊断过程已经成为广泛研究的主题。IVIM技术不但能够提供灌注和扩散信息，而且具备不受对比剂注射问题以及大动脉和周围血流动力学影响的优势，使其在脑卒中的评估方面具有很大潜力。1997年，Wirestam等^[16]率先报道了IVIM技术在脑卒中中的应用。该研究纳入10例在中风发作后8~51 h内进行IVIM扫描的缺血性脑卒中患者，结果显示，与相应对侧正常的脑区域相比，梗塞区域灌注分数（fraction of perfusion，f)值明显降低。随后，Federau等^[17]的一项急性脑卒中IVIM成像的初步临床研究中纳入了17名急性脑卒中患者，对扫描生成的ADC和f定量图进行联合分析。图像分析显示，ADC图上可以看到扩散受限区域的17例患者中，有14例能在灌注图谱上识别出f下降的区域，3例未检测出灌注不足区域可能由于病变过小导致；定量分析显示，与对侧正常脑组织相比，梗死灶IVIM的f值和扩散系数D显著降低并具有统计学差异，证明了IVIM成像评估急性脑卒中是可行的，只需3 min的序列扫描即可获得病变处扩散和局部微血管灌注的情况。2016年，Yao等^[18]扩大样本量纳入38例脑卒中患者，旨在探究IVIM技术评估脑卒中患者颅内扩散和灌注变化的可行性。试验比较了病变侧和对侧正常区域、急性组和亚急性组脑卒中患者之间的IVIM参数，并与动脉自旋标记（arterial spin labeling，ASL）技术衍生的参数——脑血流量(cerebral blood flow，CBF）进行了相关性分析。研究结果显示，病变侧的ADC，f，D（即Dslow)，D^* （即Dfast)，fD^* (f与D^*的乘积）均较正常侧显著降低，其中fD^*值降低最多达68.6%；亚急性期组(n=22)与急性期组(n=9）相比，前者的ADC ，f以及fD^*值更高；相关分析显示f、fD^*分别与CBF之间存在良好的正相关关系(r=0.472和0.653)，很好地证明了IVIM有助于区分灌注和扩散的变化。其中fD^*比其他参数更为敏感，与CBF的相关性更好，可能成为解释脑卒中发病机制的更佳参数，而能够定量分析脑灌注与扩散的IVIM成像则可能成为具有广泛应用前景的一项影像技术。

       在脑卒中的评估诊断中，DKI技术同样也发挥着至关重要的作用。传统的DWI和DTI技术以测量高斯分布的扩散为基础，而DKI作为DTI技术的延伸，不仅可以测量非高斯扩散，而且在评估脑内灰白质等结构的细微变化上更具敏感性和特异性^[19,20]。Jensen等^[21]在第11届国际医学磁共振大会的摘要投稿中提出另一种扩散度量，即扩散峰度可能会因脑缺血的原因而大大增加，这也在Lätt等^[22]的人类脑卒中研究中得到初步证实。但是这些结果仅以会议摘要的形式简单呈现未能详尽阐述，随后Jensen等^[23]将在人类脑卒中患者研究中观察到的扩散峰度变化进行了详细描述。研究纳入了3例脑缺血的受试者，在症状发作后的13~26 h内进行扫描。结果发现DKI参数的改变比常规扩散系数更加明显，表明急性脑卒中病变区域的水分子扩散呈不均匀受限。其中，缺血性病变内的MK增加了84%±25% （均值±标准差），与先前人类研究的结果一致，这种变化可能反映了病变区域更高程度的扩散异质性，而DKI可能是一种更加具备揭示脑卒中病理生理变化的新技术。在Yin等^[24]发表的一篇纳入37例脑卒中患者用以探究DKI、DWI与卒中发作1个月后组织预后关系的研究中指出对于大的病灶而言，MK图谱急性病变的体积与1个月后T2加权图像相比无差异且具有更高的相关系数；而小的急性病变，MK图谱的病变数量与后续的T2加权图像具有显著一致性，充分强调了DKI作为常规的临床MR成像辅助技术在急性卒中中的潜在应用价值。此外，Cheung等^[25]对18只成年雄性大鼠进行了90 min的大脑中动脉栓塞，在栓塞期间MD的损伤范围占全脑的23.5%，MK占13.2%；进行再灌注后，MK损伤区域变化不大为13.0%，MD损伤区域开始逐渐减少，直到二者损伤的区域范围无明显差异。这可能是由于MK与MD不匹配区域受损程度较轻，故再灌注时恢复良好；而MK与MD始终一致的区域为受损严重区域，恢复较差。因此DKI有助于对MRI上非均匀扩散的病变进行分层，为脑卒中缺血区域提供更加精准的损伤特征。

2.2　IVIM和DKI在胶质瘤中的应用

       胶质瘤是颅内最常见的原发肿瘤，具有不同的细胞起源，按世界卫生组织2007年的标准被分为四个等级，Ⅰ级和Ⅱ级胶质瘤称为低级别，Ⅲ级和Ⅳ级胶质瘤则为高级别。术前准确评估胶质瘤等级具有重大临床意义，因这与胶质瘤的治疗方式和预后评估有着密切联系^[26]。但常规MRI在高级别胶质瘤（high grade glioma，HGG）与低级别胶质瘤（low grade glioma，LGG)的鉴别上存在局限，有时并不能很好地区分，所以一些能够反映更多组织特征信息的高级技术应运而生。Bisdas等^[27]首次证明IVIM可以为胶质瘤的分级提供有用信息，他们纳入22例胶质瘤患者的研究报道了D^*和f在HGG与LGG两组之间显示出明显差异；与LGG相比，HGG中的这些参数更高，与该肿瘤的病理生理学特征一致。相关的研究^[28,29]也得到出了与上述相类似的结果，并强调了IVIM的衍生参数可作为不同级别胶质瘤鉴别诊断的标志物。但Hu等^[30]的高低级别胶质瘤研究中发现HGG中肿瘤部位的D^*较高，与Bisdas结论类似，而f值却与之相反呈现低值，这可能与两研究所选取的b值和感兴趣区（region of interest，ROI）的不同有关。当然，IVIM技术不仅能够应用于胶质瘤分级，其在胶质瘤与其他恶性肿瘤的鉴别诊断上也具有很大潜力。常规MRI上，原发性中枢神经系统淋巴瘤（primary central nervous system lymphoma，PCNSL）与胶质瘤影像表现交叉重叠，都具有坏死、出血、不规则强化等特点，常常难以鉴别；而IVIM成像能够从灌注方面提供详尽信息，可能有助于二者的区分。Yamashita等^[31]的回顾性研究中纳入了17例PCNSL和33例胶质母细胞瘤（glioblastomas，GBM）的患者，通过统计分析IVIM衍生的参数发现GBM组中的最大f值(fmax）和最小D值（Dmin）明显高于PCNSL组，fmax和Dmin受试者工作特征曲线下面积(Area Under Curve，AUC）分别为0.756 ，0.905 ，二者联合AUC为0.936，诊断效能更佳。Suh等^[32]的研究亦证明了IVIM提供的定量参数信息有助于区分PCNSL和GBM。IVIM技术作为一种新兴的非侵入性成像方法，很可能为临床上胶质瘤的分级与鉴别诊断提供新的方向与思路。

       DKI技术也可应用于术前胶质瘤的分级。Rabb等^[33]的一项前瞻性胶质瘤DKI成像研究显示随着其恶性程度的增加，MK值升高，ADC呈下降趋势，FA值与之无相关性；MK值会比FA和ADC值更有效地区分HGG与LGG。Bai等^[34]最终纳入34例HGG和28例LGG患者进行分级研究，DKI参数结果显示，HGG的MD值显著低于LGG，MK值则显著高于LGG；与常规扩散参数相比MK具有较高诊断效能，能够为肿瘤的分级提供额外信息。除了MK值，在Van Cauter等^[35]的28例胶质瘤患者DKI成像研究中发现与LGG相比，HGG的RK值和AK值较高并具有统计学差异，从而证实了这些峰度参数可以为胶质瘤的分级提供有价值的诊断依据。此外，DKI在有效评估胶质瘤细胞增殖方面也具有一定价值，因为对其准确了解有利于评估肿瘤异质性，治疗效果以及预后转归。Jiang等^[36]的胶质瘤分级与增殖研究中发现峰度参数有助于胶质瘤分级的结果与Caute类似；增殖方面，Ki-67表达的增加表明细胞增殖活跃、有丝分裂增强；其利用免疫组化检测了66位患者Ki-67的表达水平，用以评估DKI参数指标与胶质瘤细胞增殖之间的相关性。研究结果显示，HGG和LGG之间的Ki-67表达存在明显差异且在HGG中表达水平较高；相关分析发现Ki-67与MK、AK、RK、MD、ADC之间存在显著相关性，其中MK与AK的相关系数最大，而FA则无明显相关性。因此DKI参数在预测细胞增殖方面显示出了巨大潜力。随后，在一项利用DKI技术全面评估胶质瘤的最新研究^[37]中，除了得到与上述结果相一致的胶质瘤分级与细胞增殖情况外，DKI参数还可以显著识别胶质瘤的异柠檬酸脱氢酶-1 (isocitrate dehydrogenase-1，IDH-1）基因突变状态，在综合评估中具有很大的优势，其中参数AK有望成为评估胶质瘤分级、肿瘤细胞增殖及IDH-1基因突变状态的影像学指标。

2.3　IVIM和DKI在其他神经系统疾病中的应用

       轻度认知功能障碍（mild cognitive impairment，MCI）是一种正常老化与阿尔兹海默病（Alzheimer’s disease，AD）之间认知功能退化的过渡状态，一旦发展成AD，治疗方法及效果非常有限，因此早期诊断并干预MCI十分重要。颅内微血管的灌注障碍被认为是MCI病因之一。董栋^[38]等纳入MCI患者和认知功能正常的老年人各20例进行IVIM扫描，通过测量选定ROIs的D^*和f值计算出局部脑血流量（regional cerebral blood flow，rCBFIVIM）以比较其在两组间的差异。结果显示，MCI组双侧顶叶、颞叶、额叶、海马区rCBFIVIM值均较正常组降低并具有统计学差异。IVIM揭示了MCI中脑血流灌注存在异常并对其诊断有一定意义，可能成为评估MCI患者rCBF下降的一种有效方法。Wang等^[39]的研究发现DKI技术也有助于区分健康者、MCI与AD患者之间的海马差异。研究共纳入60例患者，其中正常老人、MCI与AD患者各20例进行DKI序列扫描。参数结果显示，双侧海马的MK值在正常组、MCI和AD患者间呈下降趋势并存在显著差异；Gong等^[40]利用DKI技术也发现MCI和AD组之间枕叶和顶叶灰白质的AK、MK值差异与认知障碍的程度成正比，这有助于揭示AD病情的发展情况，帮助临床医生早期诊断干预，改善预后。

       除了AD ，DKI技术在评价其他常见神经退行性疾病微结构的变化上也具备很大潜力，如帕金森病（Parkinson disease，PD)。PD是以肢体震颤、认知障碍、情绪失常等为表现的一种常见神经系统变性疾病，临床诊断要出现明显症状时才能确诊，但此时病情已进入中晚期，而常规MRI对PD的诊断存在局限，那么如何运用磁共振新技术进行PD的早期诊断就成为了研究热点。相关临床研究显示DKI能够比DTI更灵敏地检测PD患者的脑白质变化，并为PD患者提供敏感的病理学指标。Zhang等^[41]比较了DKI和DTI在PD早期诊断中的差异，发现MK和FA对于早期发现PD的特异度相同（均为91. 4%)，但MK的敏感度高于FA（分别为94.4%、86.1%)，而且MK与PD的Hoehn-Yahr分级和统一帕金森病评分量表第Ⅲ部分评分存在显著相关性，但FA不具相关性，说明了DKI有助于PD的早期诊断及病情预测。虽然这些结论仍需更多的研究加以证实，但目前结果显示DKI技术在PD的影像评估方面具有一定的应用价值。

3　小结与展望

       综上所述，与常规MRI相比，IVIM和DKI新技术能够更加适应机体复杂精细的微观环境，对脑组织病理生理改变的感知更加敏感，在中枢神经系统疾病的良恶性评价、早期诊断以及疗效评估等方面具备显著优势。但是这两种技术在选择最佳参数拟合模型、不同部位调试最适b值以及如何提高测量结果准确性等方面仍有一定挑战性。因此，随着MRI技术的不断发展和深入，针对性的解决当前问题，相信IVIM和DKI技术会有更广阔的应用前景，有望在临床中得到广泛推广。