阿尔茨海默病(Alzheimer's disease，AD)是一种起病隐匿的进行性发展的神经系统退行性疾病。临床上以记忆障碍、失语、失用、失认、视空间技能损害、执行功能障碍以及人格和行为改变等全面性痴呆表现为特征，病因迄今未明，治疗手段有限。因此，及早发现、及治疗对早期认知功能障碍的AD患者十分重要^[1]。目前对于AD的早期诊断主要依赖患者的临床表现、神经心理测试以及神经影像学相关检查。MRI技术以空间分辨率更高、可对任意方向断层进行直接扫描、高软组织分辨率、可准确显示机体神经系统解剖和病理改变等优势，在AD的早期诊断和鉴别诊断方面应用越来越广泛。近年来有研究表明，AD早期影像改变为海马和内侧颞叶的萎缩，部分认知功能障碍患者早期可出现嗅觉障碍，AD患者的嗅球内可存在老年斑和神经原纤维缠结，但目前关于AD患者和轻度认知功能障碍患者的嗅球影像学改变研究有限^[2,3,4]。因此，本研究主要探讨3.0 T MRI测定海马体积、嗅球容积，嗅沟深度与AD患者认知功能障碍的相关性。

1　材料与方法

1.1　一般资料

       筛选本院2017年10月至2019年12月收治的AD患者共64例作为AD组，本研究经武汉大学中南医院医学伦理委员会批准。根据简易精神状态检查表(mini-mental state examination，MMSE)分数分为中度组和轻度组各32例，其中中度组男性有19例，女性有13例；年龄58~86岁，平均年龄为(72.14±5.33)岁；受教育时间为1.5~13年，平均受教育年限为(6.93±2.08)年，平均MMSE分值(15.5±1.2)。轻度组男性有20例，女性有12例；年龄57~87岁，平均年龄为(72.21±5.28)岁；受教育时间为1.4~13年，平均受教育年限为(6.87±2.11)年，平均MMSE分值(23.3±0.9)。另选择健康体检者32例为正常组，其中男性18例，女性14例；年龄为58~86岁，平均年龄为(72.21±5.28)岁；受教育时间为1.5~13年，平均受教育年限为(6.89±2.13)年，平均MMSE分值(29.2±0.3)。三组患者性别、年龄、受教育时长等资料无统计学差异(P>0.05)。所有参与人员均了解本次试验方案并签知情同意。

       具体纳入标准：AD组患者符合美国精神疾病诊断与统计手册修订第四版阿尔茨海默病的诊断标准^[5]。轻度组患者MMSE评分介于21~26分，中度组MMSE评分介于10~20分。

       排除标准：有严重的心、肺、肝、肾病史；有脑血管意外病史；有神经系统相关疾病史；汉密顿抑郁焦虑量表得分高于17分；有酗酒、药物滥用等病史的患者。

1.2　研究方法

       由两名工作经验5年以上影像科技师和医师采用双盲的方法，分别对受试人员MMSE、海马区、嗅球MRI数据进行评估和测量，取两者平均值为最终结果。

       利用西门子核磁Trio扫描仪(3.0 T)以及标准头线圈(12通道)对患者进行扫描。海马体积测量：在常规头部扫描基础上，通过矢状位定位增加冠状位快速自旋回波T2加权像扫描，矩阵为256×256，体素大小0.7×0.7×3.0，层厚3.0 mm，TR 7000 ms，TE 97 ms，采集次数2次；根据三平面定位像和冠状图像行矢状位T1WI扫描，体素大小1.0×1.0×1.0，层厚1.0 mm，TR 1900 ms，TE 3.16 ms，采集次数1次；应用User-guided 3D active contour segmentation of anatomical structures软件半自动勾画对海马进行分割提取并运用西门子后处理软件进行体积的计算^[6]。影像分析应用双盲法，海马体积和嗅球容积的测定均由影像科2位经验丰富的医师进行，并达成一致意见。采用标准化公式(个体实际体积÷个体颅腔体积×1000=标准化体积)处理相关数据以降低受试者头颅体积对海马测量值的影响。

       嗅球容积和嗅沟深度测量：根据三平面定位像和冠状图像行矢状位T1WI扫描，TR 65 ms，TE 18 ms，FA 30，FOV 230 mm×230 mm，层厚1 mm，间隔0 mm，扫描范围为全脑，扫描方向为与嗅束平行。嗅球和嗅束的区分应用"突然变细"法进行，通过嗅球的冠状截面，截面面积求和并与嗅球长度相乘得到其体积，以两侧嗅球体积和除以2得到平均嗅球体积作为最终嗅球体积，嗅沟深度测量的层面选定眼球后的冠状切面，最终嗅沟深度为患者两侧嗅沟深度的均值。采用颅腔容积(嗅球容积×1000÷颅腔容积)校正以消除颅脑大小对所测嗅球容积产生的影响。

1.3　统计学方法

       采用SPSS 21.0进行统计学分析。计量资料计量资料以(±s)表示，各组间差异比较采用单因素方差分析。海马体积、嗅球容积与MMSE分值的关系采用Pearson相关分析进行评估。P<0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1　各组患者认知功能、海马体积、嗅球容积、嗅沟深度数值比较

       中度组患者认知功能、海马体积、嗅球容积数值均最低，其次为轻度组，正常组数值最高，三组间对比差异均具有统计学意义(P<0.05)，三组间嗅沟深度差异无明显统计学意义(P>0.05)，见表1，图1,图2,图3。

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图1  健康对照者，男，56岁，MMSE 29分。A：箭示海马位置，海马大小正常；B：箭示嗅球位置
图2  轻度AD患者，女，64岁，MMSE 24分。A：箭示海马位置，海马轻度萎缩；B：箭示嗅球位置
图3  中度AD患者，男，56岁，MMSE 17分。A：箭示海马位置，海马中度萎缩；B：箭示嗅球位置
Fig. 1  The collator of a healthy person. Male, 56 years old, MMSE 29. The arrows of A shows the position of hippocampus with normal size; the arrows of B shows the position of the bulbus olfactorius. Fig. 2 The patient with mild AD. Female, 64 years old, MMSE 24. The arrows of A shows the position of hippocampus with mild atrophy; the arrows of B shows the position of the bulbus olfactorius. Fig. 3 The patient with moderate AD. Male, 56 years old, MMSE 17. The arrows of A shows the position of hippocampus with moderate atrophy; the arrows of B shows the position of the bulbus olfactorius.

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表1  各组患者认知功能、海马体积、嗅球容积、嗅沟深度数值对比(±s)
Tab. 1  Comparison of cognitive function, hippocampus volume and olfactory bulb volume in each group of patients (±s)

2.2　AD组海马体积、嗅球容积、嗅沟深度与认知功能评分的关系

       AD组患者左侧海马体积、右侧海马体积、经颅腔容积校正左侧海马体积、经颅腔容积校正右侧海马体积、嗅球容积、经颅腔容积校正的嗅球容积与MMSE分值均为正相关，嗅沟深度与MMSE分值无明显相关性，随着MMSE分值的下降，患者左侧海马体积、右侧海马体积、经颅腔容积校正左侧海马体积、经颅腔容积校正右侧海马体积、嗅球容积、经颅腔容积校正的嗅球容积越小，见表2。

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表2  AD组海马体积、嗅球容积、嗅沟深度与认知功能评分的相关性
Tab. 2  Correlation between hippocampus volume, olfactory bulb volume and cognitive function score in AD group

2.3　海马体积和嗅球容积诊断AD的价值

       参照本试验正常组海马体积、嗅球容积，以低于正常组的95%可信区间当作判断海马和嗅球的萎缩标准，测算海马体积、嗅球容积诊断AD的效度和信度，见表3。

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表3  海马体积和嗅球容积诊断AD的效度和信度
Tab. 3  Validity and reliability of AD in diagnosis of hippocampus volume and olfactory bulb volume

3　讨论

       阿尔茨海默病为神经科常见的进展隐匿的脑部退行性疾病，目前暂无有效的治疗方法，因此早期诊断和识别对于AD的患者特别重要。早期AD患者主要表现为记忆力进行性损害，常规核磁共振头部扫描早期不能明显识别。既往有研究表明AD患者于疾病初始阶段即出现海马内的嗅皮质结构神经病理性病变，如神经突起的联系减少以及神经元的缺失等，因此，有国内外部分研究推断嗅球及海马的萎缩可能是AD早期诊断的重要敏感指标^[6]。同时在解剖及功能分区上，内嗅皮层作为海马和新皮层间通路，第二、三层内嗅皮层神经元有穿通束从中发出，为海马兴奋传入的来源；第四层内嗅皮层神经元则接受海马的传出投射，为其传出通路。阿尔茨海默病患者第二、四层内嗅皮层神经元受特异性累及，海马的传入及传出通路被切断，因此造成患者早期出现记忆障碍等症状。而且阿尔茨海默病早期患者第二、四层内嗅皮层神经元即有明显的数目减少，这表明内嗅皮层为阿尔茨海默病最早累及的脑部结构。在本次研究中纳入的早期AD患者病情都为轻度或中度，且本研究中AD患者的嗅球容积较正常患者轻度异常或明显缩小，这提示嗅球容积缩小很可能在AD早期发生。所以将AD患者MRI的海马及嗅球影像指标与AD患者早期认知功能相结合，研究其之间的相关性，为AD早期诊断提供一种更为直观的无创检查手段是十分必要的。

       由于不同机体内嗅皮层解剖变异差异较大，且在核磁影像上测量干扰因素较多，多数研究都没有对于测量结果进行标准化测定，造成嗅球及嗅沟测量数据差异较大。本研究中对实验结果的影响测量体积时均经过标准化的校正，采用所有受试者颅腔左右径、前后径、上下径乘积均值除以其三径的乘积并以此为系数，再乘以实测体积则是标准化体积，且测量方法为双盲，可将影响降至最低^[7,8]。与此同时，本研究结果分析AD患者的海马体积较轻度认知功能损害患者及正常受试者缩小，AD患者海马体积大小和MMSE评分呈明显的正相关性，且嗅球容积和AD患者的认知功能表现为明显正相关性，与海马的体积亦为正相关。这说明MRI海马体积和嗅球容积测量能作为区分AD患者和正常老年人的一种方法，而且AD患者海马和嗅球结构萎缩越明显，其认知障碍程度越严重，海马萎缩和嗅球缩小在AD的早期诊断中有一定的参考价值。这与以往研究^[6,8]结论一致，也印证了神经原纤维和老年斑缠结会随着AD病情的进展而明显增加。据此本研究进一步探讨了MRI测量患者海马体积和嗅球容积对AD的诊断价值。结果显示，嗅球容积MRI测量诊断AD的特异性为0.71，明显低于海马体积的0.92，但敏感性与海马体积差别不大，准确度为0.75，也低于海马体积的0.81，这表明MRI测量海马体积诊断AD准确性优于嗅球容积。与Tariq等^[9]在神经退行性和小血管疾病的纵向磁共振成像研究中结论基本一致。究其原因可能在于，AD的病理变化可能更突出、更早地出现在海马，且嗅球与海马在患者认知过程中发挥的作用不同相关。因为海马为记忆、学习的核心，海马受损为导致患者发生认知功能异常的关键因素，所以海马体积的缩小和早期AD认知功能变化的关系更大，海马体积的测量对诊断AD早期的实际价值更大。但患者的认知功能与嗅觉通路关系并不显著，嗅球受损对认知功能损害可能无直接影响，因此，通过对嗅球容积的测量以对AD早期进行诊断准确度偏低。本研究中患者嗅沟深度对比差异不明显，考虑原因在于多种因素可导致嗅沟深度发生变化，器官老化、认知功能减退等因素尚不会引发嗅沟深度变化。但受本次研究的样本量限制，故试验结果可能存在一定的偏倚，尚待进一步验证^[10,11]。

       综上所述，AD患者的海马体积和嗅球容积随着认知功能的减退而缩小，3.0 T MRI测量海马体积诊断AD准确性优于嗅球容积，敏感性二者差别不明显。因此，海马体积对于AD早期诊断还是存在一定的优越性，值得临床应用，但嗅球在AD患者早期的变化值得更加深入研究和讨论。