患者女，37岁。主因发现右侧乳腺肿物近1个月入院(河北省人民医院)。既往10年前于当地医院行"剖宫产术"，6年前因"卵巢囊肿"行"卵巢囊肿切除术"。自诉无高血压病、冠心病、糖尿病等慢性病史，无肝炎、伤寒、结核等传染病史，无外伤史，无输血史，预防接种史不详，否认食物、药物过敏史。查体：双侧乳腺对称，无乳头内陷，两乳头位于同一水平线，无乳房皮肤橘皮样改变及浅表静脉曲张，右乳外上象限可触及一大小约3.0 cm×2.5 cm肿物，质韧，边界尚清，活动度一般，无明显压痛，左侧乳腺未触及明显肿物。双侧腋窝及双侧锁骨上、下均未触及明显肿大淋巴结。

       影像表现：乳腺MRI平扫示：双乳基本对称，呈不均匀性致密类。右乳外侧象限可见多发肿块影，T1WI呈等信号(图1A)，T2WI呈等/高信号(图1B)，形态欠规则，肿瘤扩散加权成像(diffusion-weighted imaging，DWI)呈高信号，扩散明显受限(图1C)，边缘欠光滑，边界欠清晰，最大者大小约22 mm×17 mm×26 mm (图1D)，病变区域ADC值为0.00103~0.00112 mm²/s (图1E)，对照区域ADC值为0.00215~0.00224 mm²/s (图1F)，增强扫描上述病变呈明显强化，时间信号强度曲线呈流出型(图1G)，病变区域K^trans值为0.273~0327、Ve值为0.243~0.250、Kep值为1.114~1.528，对照区域K^trans值为0.0295~0.0622，Ve值为0.105~0.241、Kep值为0.191~0.328，皮肤无明显增厚，乳头无凹陷。左乳腺体未见明显异常信号，增强扫描未见明显异常强化，皮肤无增厚，乳头无凹陷。扫描范围内双侧腋下可见多发小淋巴结影，最大者短径约为9 mm。

       手术及病理：显微镜下可见实性片状、大小不等的瘤细胞巢，部分细胞巢索周边瘤细胞呈栅栏状排列，胞质嗜酸性颗粒状，淡染透明，另可见少量细胞内黏液空泡(图1H)。免疫组织化学染色：CKpan (+)，Syn (+)，CgA (-)，CD56(少量+)，ER (90%，中等+)，PR(80%，中等+)，HER-2(0)，Ki-67活跃区阳性率约50%，其中(基底切缘) CK5/6灶状-，P63肌上皮+，Calponin肌上皮+。病理诊断：(1)(右侧)乳腺浸润性癌，结合免疫组化染色，符合低分化神经内分泌癌。可见脉管内癌栓，未见明确神经浸润。(2)(上、下、内、外切缘及基底切缘)未见癌，部分导管上皮增生，结合免疫组化染色考虑小灶状导管上皮非典型增生。(3)(双长线标记处)石蜡深切片见癌浸润。(4)区域淋巴结见癌转移4/23；分组如下：(前哨淋巴结)2/2；(第一水平)2/18；(第二水平)0/3。

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图1  女，37岁，多灶性乳腺神经内分泌癌。A：箭所示为病变部位，MRI平扫T1WI呈等信号；B：箭所示为病变部位，MRI平扫T2WI呈等/高信号；C：箭所示为病变部位，DWI呈高信号，扩散明显受限；D：箭所示为病变部位，动态增强扫描病变明显均匀性强化；E：箭所示为病变部位，病变ADC值较正常乳腺组织明显减低；F：箭所示为病变部位，病变ADC值较正常乳腺组织明显减低；G：病变动态增强扫描曲线呈"流出型"；H：可见实性片状、大小不等的瘤细胞巢，部分细胞巢索周边瘤细胞呈栅栏状排列，胞质嗜酸性颗粒状，淡染透明，另可见少量细胞内黏液空泡(HE ×200)
Fig. 1  Female, 37 years old, multifocal neuroendocrine carcinoma of the breast. A: The arrow shows the lesion, with the isointensity on T1 weighted image; B: The arrow shows the lesion, with the isointensity/hyperintensity on T2 weighted image; C: The arrow shows the lesion, it is hyperintensity on DWI and the dispersion is obviously limited; D: The arrow shows the lesion,with obvious homogeneity enhancement on enhanced dynamic scan; E—F: The arrow shows the lesion, the ADC of lesions decreased significantly compared with normal breast tissue; G: The dynamic enhancement scan curve of the lesion showed "outflow type"; H: The tumor cell nests with patchy shape and different size were observed. Some of the tumor cells were palisade-like arrangement, the cytoplasm was eosinophilic granular, light stained and transparent, and a small amount of mucus vacuoles were observed (HE×200).

讨论

       神经内分泌癌是发生自神经内分泌细胞的一类恶性肿瘤。由于神经内分泌细胞具有摄取胺前体及脱羧功能，并合成及分泌胺及多肽激素，因此人们曾经也将其称为APUD细胞，有此类细胞发生的肿瘤也称为APUDOMA。Lack等^[1]在1977年首次报道此类肿瘤，称其为一种新的实体肿瘤，且兼有分化程度低而侵袭转移能力高的特点。除传统内分泌器官外，此病尚可发生于胃肠道、支气管、甲状腺、皮肤、喉、鼻腔、胸腺、食管、副神经节、乳腺、前列腺、子宫、肝脏、软组织等部位。其中乳腺原发性神经内分泌癌较为罕见，约占乳腺癌的0.1%，在所有类型神经内分泌癌中的比例小于1%，国内外文献报道多数患者发病年龄在60~70岁^[2]，而本例为37岁，与相关报道差异较大。本病临床上缺乏特异性，多表现为无痛性肿块。2012版WHO按其组织分化程度分为三大类：①高分化神经内分泌肿瘤；②神经内分泌癌，低分化/小细胞癌；③乳腺浸润性癌伴神经内分泌分化。本例为低分化型，Saeed等^[3]研究表明，其组织学分级为判断预后的重要指标。

       本例乳腺神经内分泌癌的影像学特点：(1)单侧多发性肿块，边缘欠光滑，可见细小分叶，边界欠清，内未见异常钙化(多形性或不均质钙化、线样分支钙化、簇状和段状钙化)，累及乳头及皮肤，腋窝多发肿大淋巴结，而以往相关报道多为单发性病变。(2) MRI表现：T1WI呈等信号，T2WI呈等/高信号，这与病灶的病理组织学成分密切相关，肿瘤结构密实，内部若含有高蛋白的黏液成分会使T1WI呈现为高信号^[2]，动态增强早期强化明显，强化曲线呈现为流出型，这与孙琨等^[4]的研究相符。本病需与乳腺良恶性病变相鉴别^[5]，良性疾病主要为乳腺纤维腺瘤及乳腺导管内乳头状瘤，二者动态增强扫描时多表现为缓慢渐进的均匀性强化或由中心向外围扩散的离心样强化，此点可与本病相鉴别，但少数导管内乳头状瘤与癌鉴别较困难；恶性病变中需与浸润性导管癌及浸润性小叶癌相鉴别，前者为浸润性生长且多伴有液化坏死，乳腺神经内分泌癌多与周围组织分界较清并液化坏死少见，后者影像学表现与之较难鉴别，需依靠免疫组化来鉴别。本例发病年龄不典型，无明显临床症状，无意中发现，肿块多发且体积较大，就诊时已经发生腋窝淋巴结的受累，以往文献报道未见此征象，提示已处于中晚期，这表明即使年轻女性，在尚未察觉临床症状时也需尽早进行相关影像学检查，目前有关乳腺神经内分泌癌的临床研究相对较少，但该病早期诊疗的重要性不容小觑，这需要更多的学者来关注并研究它，以使其临床诊疗标准愈规范化。