海洛因成瘾是一种慢性、复发性、功能性脑病，将对吸毒者及家庭造成严重伤害。吸毒人数呈逐年增加趋势^[1]，也已成为世界性的重大医学和社会问题^[2]。美沙酮维持治疗（methadone maintenance treatment，MMT）是当前主流的海洛因替代治疗方法^[3]，可帮助成瘾患者抑制对海洛因的渴求、减轻躯体与心理依赖、减少因海洛因引起的疾病与死亡的发生^[4,5]。但是，国外学者调查发现美沙酮维持治疗前6个月复吸率为57%，脱失率为32%^[5]。我国的现状相似，美沙酮维持治疗者操守保留率较低，约30.0％至70.3 %^[6,7]。美沙酮维持治疗对海洛因成瘾者大脑功能的影响目前尚不清楚。海洛因成瘾除伏隔核^[8]、杏仁核^[9]、尾状核^[10]等基底核团外，也涉及奖赏、动机-驱动、学习记忆、认知控制等关键环路^[11]以及大型脑网络（如默认网络^[12]、突显网络、执行控制网络^[13]）。脑功能是最复杂、庞大的系统，图论理论为成瘾脑科学领域的研究提供了新的思路和方法，对研究脑功能疾病具有重要的意义。度中心度（degree centrality，DC)是脑网络拓扑属性之一，描述网络节点重要的度量指标，反映脑区与整个大脑之间的相关性，刻画节点在脑网络的中心程度，DC值的升高或降低提示与该脑区连接数量增加或下降，信息传递能力增强或减弱^[14]。度中心度已广泛应用于成瘾领域脑网络属性改变的研究中^[15,16]。在本研究中，我们采用具有网络拓扑属性的度中心度探讨海洛因成瘾接受美沙酮维持治疗后核心节点脑区的变化特点，客观评价美沙酮治疗在神经系统中的效应，以期为成瘾治疗提供更多可靠依据。

1　材料与方法

1.1　研究对象

       回顾性分析26名海洛因成瘾短期戒断未经药物治疗者（戒断约15 d)(heroin abstinence，HA）与25名美沙酮维持治疗6个月以上（methadone maintenance treatment，MMT)。纳入标准：(1)符合《美国精神疾病诊断与统计手册》DSM-IV-TR阿片类成瘾诊断标准；(2)年龄在25~45岁；(3）受教育年限9~12年；(4）吸烟；(5）实验当天尿检阴性。排除标准：(1)精神病或神经病史、传染病或检查时正罹患疾病；(2）使用其他药物滥用者；(3）头颅外伤者。招募无药物滥用史，且年龄、教育年限、吸烟等匹配的健康志愿者42名作为健康对照组(health control，HC)。

       本研究经本院伦理委员会批准，所有受试者均被告知研究目的与内容，并自愿签署知情同意书。

1.2　数据采集

       使用GE 3.0 T MRI (Signa Excite HD）扫描仪，8通道头线圈进行影像数据采集。首先进行1 min模拟扫描，受试者以适应磁共振环境。功能像采用梯度平面回波成像序列，扫描参数：重复时间2000 ms，回波时间30 ms，翻转角90° ，激励次数1，视野256 mm×256 mm，矩阵64×64，层厚4 mm，层间隔0 mm，共32层，150个时间点；3D高分辨率结构像数据采集采用快速扰相梯度回波序列，扫描参数：重复时间8 ms，回波时间3.0 ms，视野256 mm×256 mm，矩阵256×256，空间分辨率1 mm×1 mm×1 mm，共166层。由2名影像科主治医师进行阅片，以排除脑部有器质性病变的受试者。

1.3　数据处理

       基于matlab平台利用dpabi^[17](V2.3）软件对静息态功能磁共振数据进行预处理：格式转化、时间校正、头动校正、分割、空间标准化、线性回归（24个头动方向、脑脊液信号、白质信号）、高斯平滑(FWHM=6 mm)、去线性漂移。所有受试者头动在各个方向(x、y、z)的平动范围小于1.0 mm，转动小于0.5°。

       DC的计算采用先前研究的方法^[18]。首先计算每个灰质体素与全脑其他所有灰质体素时间序列的Pearson相关系数，然后以0.25为阈值，对每个体素所有相关性大于0.25的连接数求和，最后即得到该灰质体素的DC值^[19]。由于负相关系数检验的可重复性不高，因此负相关的连接数不计入DC值^[20]。将体素的DC值进行Fisher-Z变化，得到每个被试者的DC值图像。

1.4　相关性分析

       进一步分析海洛因成瘾者与美沙酮维持治疗的海洛因成瘾者大脑核心脑区度中心度与吸食海洛因时间及总量、美沙酮维持治疗时间及总量的Peasron相关性。

1.5　统计分析

1.5.1　一般性资料

       应用SPSS 20.0统计分析软件对组间人口学资料进行描述性统计，三组间在年龄、受教育程度、吸烟时间、心理渴求评分比较采用方差分析，两组间海洛因相关情况比较采用两样本t检验，P<0.05为差异有统计学意义。

1.5.2　影像学资料

       应用dpabi^[17](V2.3）中统计模块对影像结果进行分析，三组间图像比较采用ANOVA分析，P<0.001，alphasim校正后P<0.05。提取三组间有显著性差异脑区的DC值，进行事后两两比较分析。

2　结果

2.1　人口学

       HA组、MMT组及HC组在年龄，受教育年限及每日吸烟量与吸烟时间均无显著性差异。HA组与MMT组在海洛因吸食时间及总量均无显著性差异（表1)。

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表1  三组被试人口学统计量表(±s)
Tab. 1  Demographic statistics of the three groups of subjects (±s)

2.2　影像学结果

       HC组、HA组与MMT组三组进行全脑网络节点度中心度比较发现，左侧眶额回、左侧额中回、左内侧前额叶、右侧岛叶、左侧楔前叶、左侧顶下小叶及右侧顶下小叶差异存在显著性(P<0.001，Alphasim校正后P<0.05，体素>25)(图1；表2)。事后两两比较，MMT组和HC组左侧内侧前额叶和双侧顶下小叶DC值均低于HA组；MMT组左侧楔前叶比HC组显著性增高；HA组、MMT组左侧眶额回、左侧额中回DC值比HC组显著性增高；MMT组右侧岛叶比HC组、HA组显著性降低（图2)。

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图1  三组间大脑度中心度的方差分析
Fig. 1  Analysis of variance of brain degree centrality among the three groups.

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图2  三组脑网络度中心度差异脑区事后分析Bar图。＊：P<0.05；**：P<0.01；***：P<0.005
Fig. 2  Bar diagram of brain regions with different centrality of network degree in three groups. *: P<0.05. **: P<0.01. ***: P<0.005.

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表2  三组被试大脑度中心度差异脑区
Tab. 2  Brain regions with differences in brain degree centrality among the three groups of subjects

2.3　相关分析

       海洛因成瘾者与美沙酮维持治疗的海洛因成瘾者左侧眶额回、左侧额中回、左内侧前额叶、右侧岛叶、左侧楔前叶、左侧顶下小叶、右侧顶下小叶的度中心度与吸食海洛因时间及总量、美沙酮维持治疗时间及总量均无显著性相关(P>0.05)。

3　讨论

       本研究利用静息态功能磁共振的方法发现，美沙酮维持治疗明显改变海洛因成瘾者左侧内侧前额叶和双侧顶下小叶的度中心度值，并趋于健康被试。结果提示美沙酮维持治疗在一定程度上有利于恢复海洛因成瘾者默认功能网络功能。

3.1　美沙酮维持治疗改善海洛因成瘾者默认功能网络

       内侧前额叶、左侧楔前叶、双侧顶下小叶为默认网络核心脑区，负责自我相关的认知活动，如记忆检索、自我监测等思维过程^[21]。先前研究表明，海洛因成瘾者大脑默认功能网络内部的结构和功能连接受损^[22]，成瘾相关记忆加工异常增强，与注意力和自我监控的认知控制异常减弱^[23]，且与异常的海洛因渴求密切相关^[13]。本研究中笔者也发现，海洛因成瘾者内侧前额叶、双侧顶下小叶度中心度较健康对照组异常增高。这些核心节点在脑功能网络的信息处理流程中处于非常重要的位置，成瘾物质通过改变这些核心节点的功能而引起脑功能网络的变化^[24]。本研究进一步发现，美沙酮维持治疗可降低默认功能网络中核心节点的度中心度值。先前研究也表明美沙酮可能有效改善双侧顶叶等功能活动^[4]，使其恢复至正常人水平，推设美沙酮维持治疗可能通过增强自我监测等功能，降低成瘾者对海洛因的记忆和渴求程度，在一定程度上有利于脑功能向健康的方向恢复。

3.2　海洛因成瘾者决策制定、突显性控制功能仍存在异常

       眶额回与动机驱动和突显性评价有关，眶额回活性的改变也被认为是海洛因依赖者强迫性药物寻求和复发的神经基础^{[18, 25]}。对海洛因成瘾者白质结构网络的分析发现双侧眶额回节点效率显著提高，眶额回与其他脑区的连接增多^[26]。这与本组结果相似，海洛因成瘾者眶额回度中心度比健康组显著增高。本组却发现美沙酮维持治疗后眶额回度中心度仍高于健康组，与海洛因成瘾组无显著性差异。任其欢等^[27]发现美沙酮维持治疗6个月以上海洛因成瘾者在决策方面仍倾向于高风险选择，决策功能仍存在缺陷。本研究结果显示，海洛因成瘾者左侧额中回度中心度显著高于健康对照组，美沙酮维持治疗组，也显著高于健康对照组。额中回（执行控制网络相关脑区）在渴求线索诱导过程中常被发现异常激活^[28]。这些结果提示，一定时间段的美沙酮维持治疗后，海洛因成瘾者可能仍存在决策制定和突显性评估的异常。岛叶是突显性网络的重要组成部分，研究表明岛叶会产生一个自上而下的控制信号，这个信号立即传送到初级运动皮层，如颞顶叶脑区，这些区域对注意力做出反应并调整与任务相关的刺激^[29]。笔者发现美沙酮维持治疗的海洛因成瘾者岛叶度中心度显著低于海洛因成瘾者与健康对照组，提示美沙酮减弱了岛叶与其他脑区的功能连接，可能提示美沙酮维持治疗有助于弱化海洛因成瘾者对于突显性线索的敏感性，例如海洛因相关线索。

3.3　局限性

       局限性：(1)本实验针对美沙酮维持治疗的海洛因成瘾者脑网络度中心度进行研究，差异脑区间的功能连接信息无法显示。在后续研究中作者将会进一步探讨。(2）本研究时间点相对较少，在今后的研究中根据不同治疗时间点设计自身纵向对照，将更有利于发现美沙酮对海洛因成瘾者大脑功能影响的规律。

3.4　小结

       综上所述，本研究通过度中心度分析，笔者发现美沙酮维持治疗的海洛因成瘾者默认功能网络相关脑区的度中心度值趋于健康被试，但执行控制相关脑区和突显性网络相关脑区度中心度值仍存在异常，推测美沙酮维持治疗可能有利于恢复海洛因成瘾者自我意识、自我监测等功能，但是，突显性、决策制定、抑制性控制等功能也许需要更长的时间或其他综合性的干预措施才能恢复。