多系统萎缩是一种罕见的神经系统退行性疾病，综合发病率约为7/100 000^[1]。先前的研究主要集中在多系统萎缩（multiple system atrophy，MSA）患者震颤、僵硬、动作迟缓等运动症状，对于非运动症状，特别是抑郁症状研究较少。最近一项流行性病学研究发现，约62％患者在疾病的进展中会出现不同程度的抑郁症状，但是目前仍未受到足够的临床重视^[2]。作为一种独立的危险因素，抑郁严重影响患者的日常生活，增加患者的自杀风险^[3]。了解抑郁症状发生发展的神经影像学机制对于及时的药物干预至关重要。静息态功能磁共振低频振幅成像技术是探究神经精神类疾病大脑功能异常的一种强有力的手段。运用ALFF的分析方法，先前关于帕金森伴抑郁症状^[4]，重性抑郁类疾病^[5]均取得了较好的研究成果，然而，迄今尚缺乏关于MSA患者伴抑郁症状的ALFF研究，本研究拟采用静息态功能磁共振ALFF的分析方法，比较MSA伴或不伴抑郁症状患者全脑自发活动激活的异常，并进一步和临床抑郁评分量表做相关性分析，以期找到与MSA抑郁症状直接相关的神经影像学标记物，提高临床对于MSA伴抑郁症状的认识和可能的药物干预。

1　材料与方法

1.1　研究对象

       病例组：收集2015年11月至2020年1月经武汉大学人民医院神经内科帕金森专病门诊高年资医师确诊的多系统萎缩患者伴抑郁症状32例，MSA不伴抑郁症状26例。入组标准：(1) MSA患者的诊断符合第二版的统一专家诊断共识，所有的患者诊断为"很可能"^[6]。(2) MSA伴抑郁症状的诊断为符合美国精神障碍诊断与统计手册第4版(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，DSM-Ⅳ）抑郁症状诊断标准^[7]。(3）抑郁症状出现在MSA疾病起病之后。排除标准：(1)较严重的头脑外伤史和手术史；(2）常规核磁序列大脑有器质性疾病者；(3）认知障碍疾病史；(4）甲状腺病史；(5)高血压、糖尿病史；(6)肾脏病史；(7）酒精成瘾者或药物毒品等滥用史。

       健康对照组：正常对照来自患者的配偶或者同一地区的身心健康志愿者39例。所有的被试年龄40~70岁，右利手，中国人。患者组和健康对照组在性别、年龄和受教育程度上匹配。

       所有的研究对象在检查前知晓实验目的，并签署知情同意书。本研究获得武汉大学人民医院学术伦理委员会批准。

1.2　神经精神量表评估

       根据DSM-IV抑郁症状的诊断标准，58例患者被分为32例伴抑郁症状，26例不伴抑郁症状。所有患者在扫描前12 h停用抗帕金森类药物。患者的神经精神量表由1名神经内科医师在扫描前2 h内评估，具体包括：(1)抑郁症状的严重程度使用24条的汉密尔顿抑郁评分量表（Hamilton Depression Scale，HAMD-24)评估；(2)患者的运动症状使用统一的多系统萎缩患者评分量表第三部分（Unified Multiple System Atrophy Rating Scale，UMSARS-Ⅲ）和Hoehn-Yahr分级评估；(3)患者的认知功能由简易智能评分量表（Mini-mental State Examination，MMSE）评估。为了排除认知损伤可能对MSA伴抑郁症状的评估产生的影响，患者和正常对照组的MMSE评分需要≥27分。

1.3　ALFF的测定

1.3.1　磁共振静息态数据获取

       被试磁共振扫描使用武汉大学人民医院放射科配备的8通道头线圈、3.0 T GE磁共振扫描仪（Signa Excite，GE Healthcare，USA)，患者扫描过程中全程闭眼，保持头不动，使用耳塞。在患者扫描结束后，需要确认被试是否睡着了。

       序列使用的是平面回波成像（echo planar imaging，EPI）序列，中心点定在前后的联合间线。血氧水平依赖序列参数如下：TR 3000 ms ，TE 60 ms，翻转角90° ，层数60层，层厚3 mm (0层间距），视野240 mm×240 mm，矩阵64×64。在矢状面上获得三维T1加权图像，采用高分辨率正三维损坏性梯度回波序列(3D-spoiled gradien recalled acquisition in steady-state，3D-SPGR）序列，参数如下：TR 7.1 ms，TE 3.2 ms，视野240 mm×240 mm，矩阵256×256；翻转角15° ；层数172；层厚1 mm (0层间距）。

1.3.2　磁共振数据的处理

       静息态数据预处理使用的是基于SPM8的DPABI(Data Processing & Analysis for Brain Imaging）软件。BOLD数据预处理步骤如下：(1)去除前10个时间点（消除磁场不均匀带来的影响）；(2)时间层校正；(3)头动校正（排除头动在任意方向大于2.5 mm和2°的被试者）；(4)空间标准化（所有的被试经过非线性转换到MNI空间）；(5）平滑（平滑核为6 mm)；(6）去线性趋势；(7）线性回归协变量（头动、白质信号、脑脊液信号、全脑信号）。

       ALFF值的计算：使用DPABI软件计算各个体素的ALFF图。数据空间标准化后进行平滑处理，然后进行快速傅立叶变换（fast Fourier transform，FFT)，将时间序列切换到频域，获得功率谱。计算每个频率下的功率谱平方根，得到每个体素在0.01~0.08 Hz范围内的ALFF测量平均平方根。最后，再进行时间带通滤波(0.01~0.08 Hz)。

1.4　统计学分析

       人口统计学和临床资料使用单因素方差分析、秩和检验、惠曼特尼U检验和双样本t检验。统计分析使用的是SPSS 22.0软件，统计阈值P<0.05被认为差异具有显著的统计学意义。ALFF值统计分析使用的是DPABI软件，三组之间FC差异使用的是单因素方差分析（年龄、性别、UMSARS和MMSE作为协变量）。统计使用的是AlphaSim校正，阈值P<0.001。组间两两比较在事后分析中采用Bonferrioni的方法，组间差异(MSA-D Vs HC，MSA-ND Vs HC，MSA-D Vs MSA-ND）使用的是双样本t检验，MASK使用的是方差分析的的结果，协变量同之前的方差分析的协变量(AlphaSim校正，阈值P<0.001)。

       MSA-D患者ALFF值与HAMD-24评分量表使用的是Spearman相关。统计阈值P<0.05被认为差异具有统计学意义。

2　结果

2.1　病例组与对照组人口学资料比较

       MSA-D、MSA-ND和HC三组之间年龄、性别、受教育程度和MMSE评分之间差异无统计学意义。MSA-D和MSA-ND在疾病的病程，UMSARS评分及H-Y分级上差异无统计学意义。MSA-D的HAMD-24评分明显高于MSA-ND和HC组(F=199.48，P<0.00；表1)。

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表1  MSA患者和健康对照组的人口和统计学数据
Tab. 1  Demographic and clinical characteristics

2.2　MSA-D组与HC组ALFF值的比较

       与HC组相比，MSA-D组主要表现为右侧颞上回、颞中回、双侧枕中回、右侧枕上回和左侧楔前叶ALFF值的增高，双侧壳核、左侧额上回、额中回和左侧中扣带皮层ALFF值的减低（表2；图1)。

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图1  伴或不伴抑郁症状的MSA患者组与正常对照组之间ALFF改变的脑区（Alphasim矫正，P<0.001)，暖色代表ALFF值增高，冷色代表ALFF值减低，图像的左侧代表大脑的左侧脑区
Fig. 1  Brain regions showing ALFF differences among MSA-D, MSA-ND and HC group. AlphaSim multiple comparisons corrected P<0.001. The left side of the image corresponds to the left side of the brain in axial orientation. Warm colors represent increased ALFF values, and cool colors represent decreased ALFF values.

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表2  MSA-D、MSA-ND和HC三组之间大脑ALFF值比较差异的脑区
Tab. 2  Brain regions showing ALFF differences among MSA-D, MSA-ND and HC group

2.3　MSA-ND组与HC组ALFF值的比较

       与HC组相比，MSA-ND组主要表现为左侧枕中回、左侧楔前叶和右侧顶上回ALFF值的增高，双侧壳核和左侧前扣带皮层ALFF值的减低（表2；图1)。

2.4　MSA-ND组与MSA-D组ALFF值的比较

       直接对比MSA-D和MSA-ND组发现，MSA-D在右侧的颞中回和右侧的枕中回ALFF值的升高（表2；图2)。

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图2  MSA-D和MSA-ND组对比大脑ALFF值差异脑区与HAMD评分之间的相关性
Fig. 2  Brain regions showing ALFF differences in MSA-D group compared to MSA-ND group. Scatter plots show the correlation between ALFF differential brain regions and HAMD scores.

2.5　相关性分析

       图2的散点图反映了MSA-D患者ALFF值的改变与临床抑郁评分之间的相关性(P<0.05，AlphaSim correction)，右侧中颞回ALFF值的的改变与HAMD-24评分呈显著的负相关(r=-0.511，P=0.003)，右侧枕中回ALFF值的升高与HAMD评分未发现显著相关。

3　讨论

       功能磁共振成像技术是一种非侵入性的研究方法，可以在活体上探索多系统萎缩患者伴抑郁症状大脑功能活动的改变。ALFF是功能磁共振中一种常用的指标，相对于其他研究指标（度中心性、功能链接、局部一致性），ALFF优势在于具有较好的稳定性^[8]；同时ALFF是纯数据驱动的研究方法，避免了因种子点选择可能带来的偏移。本文是首个采用ALFF的研究方法，探究MSA患者伴抑郁症状的大脑自发活动异常的研究。本研究结果显示，多系统萎缩患者伴抑郁症状较不伴抑郁症状大脑ALFF改变的区域更加广泛，右侧中颞叶ALFF值的异常与患者抑郁的严重程度呈负相关。

3.1　中颞叶ALFF的异常是MSA-D患者主要影像标记物

       与不伴抑郁的MSA患者相比，MSA-D患者右侧中颞叶ALFF值增高。颞叶主要参与人类的情感和精神活动的调节，温金峰等^[9]的研究发现，在与正常对照相比，首发青少年抑郁障碍的患者表现为左侧颞叶脑磁图alpha频段明显增高，提示了颞叶脑磁图能量的紊乱可能参与了患者的抑郁症状。进一步的研究发现抑郁症患者经过认知行为治疗后右侧颞叶的脑白质各向异性分数值较治疗前减低，说明颞叶参与抑郁的损伤存在结构改变基础^[10]。在本研究中，中颞叶ALFF值的增高和患者抑郁评分成负相关，我们的研究和先前的研究一致，说明中颞叶的异常参与了MSA患者抑郁症状的调节。值得注意的是在本研究中，ALFF升高且与患者的抑郁评分呈负相关，可能的解释是，本研究的患者抑郁程度较轻，而早期颞叶激活的异常以代偿作用为主。后续进一步的研究需要研究多系统萎缩不同抑郁程度下脑区活动改变的差异。

3.2　枕中回ALFF的异常参与了MSA患者抑郁症状的调节

       除颞中回外，MSA-D患者右侧枕中回的ALFF值的显著增高。有趣的是，枕中回主要与人类的线性空间的处理相关，属于视觉相关的皮层^[11]；使用脑磁图的研究技术，先前的研究也发现，在抑郁症患者中，枕中回能量激活的异常^[12]。基于任务态的研究进一步发现，与大脑情感处理相关的脑区并不仅仅位于边缘叶，还包括额叶、顶叶和视觉相关的枕叶脑区^[13]。可能的原因是视觉皮层主要与外界刺激和内在情感的的处理和转换有关，在MSA患者中，枕叶少突胶质细胞包涵体的异常沉积，使得这种视觉情感相关的转换紊乱，继而导致了患者抑郁症状的出现。值得注意的是，枕叶为主的紊乱参与抑郁症状的调节多出现在重型抑郁患者中^[14]，在本研究中，MSA患者伴抑郁症状严重程度比较轻(HAMD评分19.88±6.24)，先前一项关于MSA患者伴抑郁症状的功能连接研究也发现，枕中回激活的异常参与了MSA患者抑郁的调节^[15]，我们的研究和先前的研究一致，说明MSA患者伴抑郁症状的神经影像学机制可能与单纯的抑郁患者不一样，这种不一致表现为早期枕中回激活的异常。这需要进一步的实验来证实。

3.3　部分额叶也参与了MSA患者抑郁症状的调节

       与正常对照组相比MSA-D较MSA-ND大脑ALFF激活的还包括部分额叶和颞叶脑区。先前大量的研究发现，额叶除广泛参与认知功能，还参与抑郁症状的调节^[16,17]。我们的研究和先前的研究一致，说明了额叶的紊乱和MSA患者伴抑郁症状的产生有关。控制了病程、运动症状和认知的混杂因素下，MSA-D较MSA-ND大脑ALFF激活的脑区更加广泛，也进一步说明MSA患者伴抑郁症状大脑自发活动的紊乱更加显著。

3.4　局限性与总结

       综上所述，我们的研究发现，伴MSA患者伴抑郁症状存在广泛大脑自发活动的异常，其中中颞叶和中枕叶功能的紊乱可能是MSA患者伴抑郁症状产生的潜在神经影像学标记物，我们的研究为后续进一步的研究提供了新的视角。当然，本研究还有不足之处，首先，虽然患者在扫描前12 h禁药，但是我们无法排除残留药物对于ALFF分析可能带来的影响。其次，虽然使用了较严格的阈值，本研究样本量仍较小，后续进一步的研究需要加大患者的样本量。