直肠癌是常见的消化道恶性肿瘤之一，严重影响人类的健康和生活。尽管在近20年内发病率有所下降，但是直肠癌的发病率和死亡率仍然很高^[1]。在整体恶性肿瘤中直肠癌的发病率和死亡率分别居全球癌症发病和死亡的第8位和第9位^[2]。在国内结直肠癌的发病率和死亡率分别为第2位和第4位^[3]。将近有三分之一的结直肠癌位于直肠^[4]，而直肠癌早期往往临床症状不明显，患者不易察觉，进展期随着肿瘤增大可有排便习惯改变、血便、消瘦、腹泻、便秘等症状。每年全球有超过100 000例被诊断患有直肠癌，70％是局部晚期直肠癌^[5]。目前局部晚期直肠癌仍以手术治疗为主，全直肠系膜切除术（total mesorectal excision，TME）为标准外科治疗方法，新辅助放化疗（neoadjuvant chemoradiotherapy，nCRT）联合全直肠系膜切除术是局部晚期直肠癌的标准治疗方法^[6,7]。接受新辅助放化疗后，直肠癌患者的病理反应状态与肿瘤局部复发、远端转移密切相关，是影响直肠癌患者治疗后无复发生存时间与总体生存时间的主要因素^[8,9]。局部晚期直肠癌患者在接受新辅助放化疗后肿瘤完全消退被定义为病理完全缓解（pathological complete response，pCR)^[10]。约有15%～25％直肠癌患者在接受新辅助治疗后可实现病理完全缓解^[11]，对于新辅助治疗后达到病理完全缓解的直肠癌患者而言，根治性手术可能会导致术后并发症，例如术后感染，泌尿和性功能障碍等，而对生存并无益处^[12]。研究表明新辅助治疗后病理完全缓解的直肠癌患者不进行根治性手术而采用严格的随访和观察策略（watch-and-wait）是可行的^{[10, 13]}。因此术前对新辅助治疗后肿瘤反应的准确评估有助于确定进一步治疗方案^[11]。

       2016年欧洲胃肠道和腹部放射学会（European Society of Gastrointestinal and Abdominal Radiology，ESGAR）推荐将盆腔磁共振成像列为所有直肠癌患者术前分期判断的常规检查手段^[14]。盆腔磁共振成像能够清楚的显现直肠壁各层组织及周围脂肪间隙，通过三维重建形成各个断面的整体成像，包括直肠系膜的软组织和筋膜，有利于判定环周切缘，其敏感度为100%，特异度为88%^[15,16]，并且高场强的磁共振成像能够更快采集图像，并有更高的空间分辨率及信噪比，能够改善直肠壁的可见性^[17]，进而为治疗方案的选择提供依据。

       为了评价磁共振成像诊断直肠癌新辅助治疗后病理完全缓解的价值，本研究采用Meta分析方法进行系统性评价，同时，采用间接比较的方法分析不同序列以及1.5 T和3.0 T不同磁场强度的MRI诊断病理完全缓解的差异，以期为直肠癌的临床诊断及治疗提供一定依据。

1　材料与方法

1.1　纳入与排除标准

       (1)研究类型：国内外公开发表的关于MRI诊断直肠癌病理完全缓解的诊断性研究。(2）研究对象：明确诊断为非黏液型直肠癌的患者，患者年龄、种族、国别不限。(3）诊断标准：MRI为待评价试验，术后病理为金标准。(4）测量的结局指标：合并的敏感度（sensitivity ，Sen)、特异度（specificity，Spe)、阳性似然比（positive likelihood ratio，PLR)、阴性似然比(negative likelihood ratio，NLR)、诊断比值比（diagnosis odds ratios，DOR)、汇总受试者工作特征曲线（SROC曲线）并计算曲线下面积（AUC)。(5）排除标准：未报告病理完全缓解的研究；参照诊断方法不是金标准；研究数据不完整不能提取数据信息：真阳性（TP)、假阳性(FP)、假阴性(FN)、真阴性（TN) ；研究计划书、社论等文献类型；重复的研究；无法获取全文的研究。

1.2　文献检索策略

       计算机检索PubMed，EMBASE，The Cochrane Library、中国知网（CNKI)、万方（Wanfang Data）和中国生物医学文献数据库（Chinese Biomedicine Literature Database，CBM)，搜集MRI诊断直肠癌病理反应的相关文献，检索时间均由建库至2019年4月，更新检索时间至2020年6月。采用自由词检索与主题词检索相结合的方法，所有检索策略均通过多次预检索后确定。英文检索词包括：rectal cancer，Magnetic Resonance Imaging，Sensitivity AND Specificity，中文检索词包括：直肠癌、直肠恶性肿瘤、磁共振成像、敏感度和特异度。同时对纳入文章的参考文献进行手动检索。

1.3　文献筛选和资料提取

       由2名研究者根据纳入及排除标准独立筛选文献、提取资料并交叉核对，如遇分歧，则讨论解决或交由第三名研究者协助判断。对于缺乏资料的文献，尽量与原作者取得联系予以补充。采用Office Excel 2016设计资料提取表。资料提取的主要内容包括：(1)一般信息：第一作者、国家、发表年份、研究类型；(2)纳入研究的信息：研究对象的年龄、数量、性别比例、MRI的特征以及金标准的特征；(3)诊断试验的数据信息：真阳性(TP)、假阳性(FP)、假阴性(FN)、真阴性(TN)。

1.4　纳入研究的偏倚风险评价

       由2名研究者采用The Quality Assessment of Diagnostic Accuracy Studies (QUADAS-2）工具评价纳入研究的偏倚风险^[18]，并交叉核对，意见不一致时通过讨论解决，讨论未果则由第三名研究人员协助判断。主要评价内容包括4个领域：病例的选择，待评价试验，金标准，病例流程和进展情况。所有组成部分在偏倚风险方面都会被评估，前3部分也会在临床适用性方面被评估。每一条标准以"是"（低度偏倚或适用性好）、"否"（高度偏倚或适用性差）和"不清楚"（缺乏相关信息或偏倚情况不确定）评价。

1.5　统计分析

       各研究结果间的异质性采用χ²检验进行分析（检验水准为α=0.05)，并结合I²定量判断异质性的大小。若各研究结果间存在统计学异质性，在排除明显的临床异质性后，采用随机效应模型进行Meta分析；若各研究结果间无明显统计学异质性，则采用固定效应模型进行Meta分析。在排除阈值效应引起的异质性后按照可能产生异质性的因素进行亚组或者Meta回归分析。采用RevMan 5.3和Stata 12.0软件计算其合并的Sen、Spe、PLR、NLR、DOR，并绘制SROC曲线，计算AUC。根据AUC值的大小评价诊断性试验的价值，AUC为0.7~0.9时表示诊断准确性中等，AUC> 0.9时表示诊断准确性较高。以样本含量与效应量DOR作Deek's漏斗图（Deek's funnel plot asymmetry test）检测是否存在发表偏倚。

2　结果

2.1　文献筛选流程及结果

       初检共获得相关文献3962篇，导入Endnote X8软件筛除886篇重复文献，通过阅读剩余3076篇文献的题目和摘要后获得可能相关文献56篇，进一步阅读全文最终纳入35个诊断试验^{[5, 19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34,35,36,37,38,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48,49,50,51,52]}。文献筛选流程及结果见图1。

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图1  文献筛选流程图
Fig. 1  Flow diagram of the literature selection for the meta-analysis.

2.2　纳入文献的基本特征和偏倚风险评价结果

       纳入研究的基本特征见表1。偏倚风险评价结果见表2。

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表1  纳入研究的基本特征
Tab. 1  Some characteristics of included studies

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表2  纳入研究的偏倚风险评价结果
Tab. 2  The methodological quality of each included study

2.3　Meta分析结果

2.3.1　合并效应量

       随机效应模型Meta分析结果显示Sen合并、Spe合并、PLR合并、NLR合并、和DOR分别为[0.75，95% CI (0.70，0.80)]，[0.86，95% CI (0.82，0.89)]，[5.21，95% CI (4.20，6.45)]，[0.29，95% CI (0.24，0.35)]，[17.84，95% CI (13.31，23.92)]。

2.3.2　亚组分析

       根据MRI序列不同，分为T2WI、DWI、DCE、DKI、T2WI+DWI，T2WI+DCE。不同序列的亚组分析结果见表3。结果显示：DKI序列的敏感度最高[0.84，95% CI (0.73，0.91)]，T2WI+DCE的特异度最高[0.96，95% CI (0.89，0.99)]。不同序列的AUC分别为：T2WI [0.85，95% CI (0.82，0.88)]，DWI [0.81，95% CI (0.77，0.84)]，DCE [0.80，95% CI (0.76，0.83)]，DKI [0.84，95% CI (0.80，0.87)]，T2WI+DWI [0.94，95% CI (0.92 ，0.96)]。

       根据MRI不同磁场强度，分为1.5 T和3.0 T，亚组分析结果显示（表3)：1.5 T组的Sen合并、Spe合并、DOR合并分别为[0.71，95% CI (0.61，0.79)]、[0.87，95% CI (0.82，0.91)]、[16.62，95% CI (10.74，25.72)]，3.0 T组的Sen合并、Spe合并、DOR合并分别为[0.77，95% CI(0.71，0.82)]、[0.84，95% CI (0.79，0.88)]、[18.31，95% CI (12.42，27.01)]。两组的AUC相同[0.88，95% CI (0.84 ，0.90)]。

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表3  不同序列及场强的亚组分析结果
Tab. 3  Sensitivity, specificity, PLR, NLR and DOR of different sequences or intensities

2.3.3　不同MRI序列及磁场强度的间接比较

       不同MRI序列及磁场强度的敏感度、特异度及AUC间接比较结果见图2。通过间接比较可以得出：(1) T2WI与其他序列进行间接比较，T2WI诊断pCR的敏感度较其他序列低(P>0.05)，特异度较DWI和DKI高，但是较DCE、T2WI+DWI、T2WI+DCE低(P>0.05)。T2WI诊断pCR的AUC值低于T2WI联合DWI (P>0.05)。(2) DWI与其他序列进行间接比较，DWI诊断pCR的敏感度高于T2WI+DCE，低于其他序列(P>0.05)。但是，DWI的特异度高于DKI低于其他序列(P>0.05)，DOR均低于其他序列(P >0.05)。(3) DCE与DKI、T2WI+DWI、T2WI+DCE进行间接比较，DCE诊断pCR的敏感度低于DKI，但是高于其余两组(P>0.05)。然而，DCE的特异度高于DKI，但是低于其余两组(P>0.05)，AUC低于DKI和T2WI+DWI。(4) DKI与T2WI+DWI、T2WI+DCE进行间接比较，DKI的敏感度高于其余两组(P>0.05)，但是其特异度及ACU值均低于其余序列(P>0.05)。(5) T2WI+DWI与T2WI+DCE进行间接比较，前者的敏感度高于后者，而两者诊断pCR的特异度相等(P>0.05)。(6) 1.5 T与3.0 T磁场强度之间的间接比较，前者的敏感度低于后者(P>0.05)，但是前者特异度较高(P=0.05)，而两种磁场强度的AUC值相等。不同MRI序列及磁场强度的PLR、NLR及DOR的间接比较结果见图3。通过绘制不同MRI序列及磁场强度的HSROC曲线可见图4，不同序列中T2WI+DWI诊断准确性高于其他序列，而1.5 T与3.0 T的诊断价值相当。

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图2  不同序列及磁场强度敏感度（A)、特异度（B)及AUC (C)的间接比较结果
Fig. 2  The indirect comparison of different sequences and intensities about sensitivity (A), specificity (B) and AUC (C).

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图3  不同序列及磁场强度阳性似然比（A)、阴性似然比（B）及诊断比值比（C)的间接比较结果
Fig. 3  The indirect comparison of different sequences and intensities about positive likelihood ratio (A), negative likelihood ratio (B), diagnostic odds ratio (C).

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图4  不同序列（A)和磁场强度（B) MRI诊断直肠癌新辅助治疗后的病理完全缓解的HSROC曲线
图5  MRI诊断直肠癌新辅助治疗后病理完全缓解的发表偏倚评价结果
Fig. 4  Summary hierarchical summary receiver operating characteristic for different MRI sequences (A) and magnetic intensities (B).
Fig. 5  Publication bias of MRI using Deek's test funnel plot.

2.4　发表偏倚

       对纳入研究进行Deek's检验，结果如图5所示，散点分布于回归线两侧，倾斜系数P=0.122，提示发表偏倚存在的可能性较小。

3　讨论

3.1　研究结果分析

       早期预测直肠癌新辅助治疗后的疗效反应，有助于临床医生进行个体化治疗，避免过度治疗，降低复发及转移率的同时保留器官功能。完全病理反应为直肠癌患者新辅助治疗后经病理证实手术切缘无残存的肿瘤细胞^[53]。本研究评价了不同类型和强度磁共振成像诊断直肠癌新辅助治疗后病理完全缓解的准确性，Meta分析结果显示MRI诊断完全病理反应的Sen合并及Spe合并分别为[0.75，95% CI (0.70，0.80)]和[0.86，95% CI (0.82，0.89)]。相比于之前研究，Wu等^[54]研究显示磁共振成像诊断完全病理反应的敏感度及特异度分别为[0.78，95% CI (0.65，0.87)]、[0.81，95% CI (0.72，0.87)]，而de Jong等^[55]研究显示磁共振成像诊断完全病理反应的敏感度高于特异度，分别为[0.95，95% CI(0.87，0.98)]、[0.31，95% CI (0.14，0.56)]，与de Jong等^[55]研究结果不同的原因可能是研究对象存在差异，相比于de Jong等^[55]的研究，本研究纳入的直肠癌患者人数较多（2674例与790例），约为de Jong等^[55]的研究3.38倍（2674例与790例）。

3.2　不同MRI序列评估疗效的特点

       本研究对不同序列及磁场强度进行亚组分析和间接比较，结果显示T2WI联合DWI诊断完全病理反应的价值最高，优于单独使用T2WI或DWI。与Wu等^[54]研究结果相同，Wu等研究显示T2WI联合DWI诊断晚期直肠癌新辅助治疗后病理反应的能力优于单独使用T2WI。DWI为功能磁共振成像，除了显示肿瘤的形态学特征，也能显现肿瘤的生物学特性。DWI以水分子在细胞内外的自由扩散为基础，水分子在生物组织中的扩散率取决于许多因素，包括温度、组织细胞密度、细胞外组织情况、细胞膜的完整性和液体的黏度^[56]。表面扩散系数（apparent diffusion coefficient，ADC）是评估水分子在组织内扩散的定量参数，与组织细胞密度呈负相关^[57]。肿瘤细胞限制水分子的扩散，随着肿瘤生长，肿瘤细胞密度增大，并且细胞外组织的结构被破坏，导致ADC值下降^[58]。放化疗会使肿瘤细胞坏死，并伴有不同程度的纤维化、水肿和炎症，从而ADC值增加^[59]。结合DWI-MRI非侵入性检测活体组织内水分子运动的特征，联合使用T2WI及DWI有助于提高诊断价值，更准确地识别新辅助治疗后完全缓解。

       不同序列亚组分析结果显示，DKI-MRI预测病理学完全缓解的敏感度最高。2005年，Jensen等^[60]首次提出DKI模型，其初始目的是为定量弥散偏离高斯分布的程度。传统的DWI模型基于水分子高斯分布，而真实的生物组织中水分子弥散为非高斯分布，水分子的弥散受周围环境的限制程度越大，弥散的非高斯性越显著^[61]。吴清武等^[62]研究表明DKI是预测直肠癌新辅助治疗早期疗效的有效手段。并且在肿瘤检出和分级方面，DKI的诊断效能优于DWI^[63,64,65]。不同序列中，T2WI联合DCE的特异度最高，DCE可对组织的血流灌注及微血管渗透状态进行定性与定量分析。容积转移常数（volume transfer constant，K^trans）是对比剂自血管内扩散至血管外的速率常数，较高的治疗前K^trans值及较低的治疗后K^trans值提示新辅助治疗效果较好，这可能由于较高的K^trans值提示肿瘤组织内血管密度大，渗透性高，而较低的K^trans值提示治疗后肿瘤组织内血管密度减低，肿瘤组织纤维化^[66]。

       随着检查技术的不断更新，近年来关于影像组学预测新辅助治疗后肿瘤反应的临床研究逐渐增多，因为影像组学能从MR图像中提取海量的影像定量特征，挖掘大量肉眼不能识别的信息，从而得到全面的肿瘤表征信息，达到精准医疗的目的^[66,67]。在精准医学的临床实践中，基于MRI的影像组学预测直肠癌新辅助治疗后肿瘤反应的临床应用前景十分广阔。

3.3　不同MRI场强评估疗效的特点

       本研究对不同磁场强度进行亚组分析显示，1.5 T强度诊断病理学完全缓解的特异度高于3.0 T，但其敏感度低于3.0 T，然而计算不同场强的AUC值，结果显示两者相同。Wu等^[54]也比较了不同磁场强度的诊断效能，发现3.0 T的敏感度高于1.5 T，特异度低于1.5 T，研究结果与本研究相同。因此，不同磁场强度可能会影响磁共振成像预测新辅助治疗后反应。但是目前关于不同场强诊断肿瘤新辅助治疗后疗效的研究数量较少，有待更多高质量研究进一步明确。

3.4　异质性分析及局限性

       本研究系统检索了常用英文及中文数据库，使用Meta分析及间接比较的方法评价了磁共振成像诊断直肠癌新辅助治疗后病理学完全缓解的价值，但本文存在以下局限性：(1)纳入研究的异质性显著，可能原因为原始研究对于病理学完全缓解的定义存在差异，大部分纳入研究定义病理学完全缓解为原发病灶处无残存肿瘤细胞，而部分研究则涉及转移淋巴结肿瘤细胞消失。并且使用不同成像技术亦会影响再分期的效果，此外大多数研究并未对试验进行样本量估计。(2)大多数研究未报告诊断试验检测至金标准检测的间隔时间。部分研究报告了新辅助治疗结束至再评估的间隔时间。(3)黏液腺癌是直肠腺癌中较为特殊的一类，肿瘤内部含有黏液湖或黏液成分。黏液成分在T2WI图像上表现为略高于或明显高于肿瘤组织的信号，并且在新辅助治疗前后无明显变化，这一特点可能影响对肿瘤治疗反应的评估，因此本文纳入非黏液腺癌的直肠癌患者。

       综上所述，磁共振成像在评估直肠癌新辅助治疗疗效具有较高的价值，并且通过亚组分析及间接比较得出，T2WI联合DWI的诊断效能最高，而不同磁场强度的诊断价值无差异，但需更多高质量研究进一步明确。