运动神经元病（motor neuron disease，MND）通常分为四种类型，即肌缩性侧索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis，ALS)、进行性肌萎缩（progressive muscle atrophy，PMA)、进行性延髓麻痹（progressive bulbar palsy，PBP)、原发性侧索硬化（primary lateral sclerosis，PLS)，其中ALS是最常见的一种。该病呈持续进展，目前尚无有效的治疗方法，护理和呼吸支持对患者的生活质量、生存率具有明显改善^[1]。但由于临床表现的异质性和不典型性，患者从出现症状到确诊的平均时间约为12个月，从疾病发作开始的平均生存时间通常为3~5年，最终死于呼吸衰竭，但一些患者可以存活10年或更长的时间^[2,3]。因此，寻找新的生物标志物来协助诊断和预后评估变得尤为重要，且早期诊断可以给患者提供更早、更有效的护理以最大程度地降低死亡率并提高生活质量。

       磁共振成像安全无创、易于采集，是作为生物标记物的合理选择。大脑皮层和脊髓是ALS被广泛认可的病理起源^[4]，但发病和进展的模式仍然未完全明了。由于人的脊髓横截面积小，在成像时容易受到周围组织、呼吸和心脏运动的影响^[5]，故而绝大多数ALS影像学研究集中在脑部改变，这仅限于上运动神经元。脊髓MRI的优势在于可以通过评估皮质脊髓束（corticospinal tract，CST）变性、灰质萎缩等同时研究上运动神经元和下运动神经元，因此可能是疾病早期的敏感标记。本文就ALS中脊髓MRI研究现状进行综述。

1　脊髓横截面积与脊髓体积

       通过传统的MR序列，例如T1加权图像（T1 weighted image，T1WI）或T2加权图像（T2 weighted image，T2WI)，来计算特定椎骨水平上各层面的平均脊髓横截面积（cross-sectional area，CSA)^[6]，用以评估轴突和神经元的丢失。de Albuquerque等^[7]对ALS患者和对照组进行了两次MRI采集，发现随着时间变化，前者颈髓CSA逐渐减小，并与ALS功能评定量表（ALS functional rating scale，ALSFRS-R）变化相关。同样地，Mendili等^[8]对ALS患者进行两次MRI随访，发现随着病程延长，CSA减小与手臂ALSFRS-R和手臂徒手肌力测试（manual muscle testing，MMT）评分变化率高度相关。Branco等^[9]计算ALS患者和健康对照组C2~3水平CSA，前者CSA明显降低，且与疾病持续时间、ALSFRS-R评分、ALS严重程度量表相关。Rasoanandrianina等^[10]使用专用模板自动分割了ALS患者组及对照组C1~6水平灰质和白质区域，与对照组相比，ALS患者观察到灰质和白质均有萎缩，其中灰质萎缩与UMN评分之间存在很强的相关性。van der Burgh等^[11]采集了无C9 or f72基因重复扩增的ALS患者(ALS C9-）、C9 or f72基因重复扩增的ALS患者（ALS C9+)、PLS患者、PMA患者和对照组TIWI数据，分别计算颈髓CSA。在随访过程中发现，与对照组相比，基线时所有患者组的CSA较正常对照组均显著变小。随着时间的推移，除PLS患者外，其余所有患者组的脊髓萎缩均逐渐加重。Piaggio等^[12]发现ALS患者组枕骨大孔水平处CSA显著小于对照组，并且与ALSFRS-R显著相关。Paquin等^[6]对患者组和健康对照组测量脊髓、灰质和白质CSA，发现与脊髓萎缩(P=0.02)相比，灰质萎缩更容易区分肌萎缩性侧索硬化症患者与对照组(P=0.004)。灰质和脊髓CSA均与临床评分有良好的相关性。Grolez等^[13]发现，在ALS患者组中，从疾病诊断到随访3个月之间，颈髓体积的减少与慢速肺活量的减少相关，并且倾向于与后期时生存率有关。

       ALS患者脊髓形态学研究集中在颈段脊髓，由于萎缩，颈髓CSA可以有效地区分患者组和对照组，这种差异性随着病程进展而逐渐明显，并与ALS量表评分有可靠的相关性。进一步分割灰质和白质表明，灰质萎缩更能提示疾病进展。总之，颈脊髓形态计量学是评估ALS进程的重要神经影像标记，可以很好地指示疾病进展。

2　脊髓成像研究

       在动物研究中，G93A-SOD1转基因小鼠表现出与ALS患者相似的运动神经元变性，是进行ALS研究的有用模型，通常认为在90 d左右时发病。Niessen等^[14]对70 d的SOD1小鼠和正常小鼠进行研究，结果发现前者的脑干运动核Ⅴ（三叉核），Ⅶ（面核）和Ⅻ（舌下核）和上段脊髓腹侧中的T2值显著增加。Ludolph等^[15]也发现在小于90 d（即症状出现之前）的SOD1小鼠的脑干中即出现Ⅴ、Ⅶ、Ⅻ运动核中的T2值显著增加。这些结果提示脊髓成像研究能够识别症状前的SOD1小鼠，能够在疾病的不同时间点进行随访，对于使用小鼠模型进行的运动神经元存活率治疗的研究特别有用。

3　超高场MRI

       超高场磁共振成像(≥7.0 T)，比低中场MRI具有更高的成像速度、信噪比及分辨率，是目前磁共振成像领域的研究热点。Cohen-Adad等^[16]使用超高场7.0 T MRI扫描ALS患者（疾病持续时间为23个月）和健康对照，发现与后者相比，ALS患者组在C2~6水平的外侧CST，均检测到了T2WI序列的高信号。提示超高场MRI在表征脊髓病理学方面较中低场MRI具有高敏感性和空间准确性的能力。

4　扩散张量成像

       扩散张量成像（diffusion tensor imaging，DTI）是一种定量MRI技术，由于其对组织内水分子位移的敏感性，能够间接检测组织结构异常，其相关的量化指标，例如轴向扩散率（axial diffusivities，AD)，平均扩散率（mean diffusivity，MD)，分数各向异性（fractional anisotropy，FA)，径向扩散率(radial diffusivity，RD)，可以对白质完整性进行定量表征。Wang等^[17]对ALS患者和正常对照组颈段脊髓分析显示，患者组双侧CST的FA值显著降低，同时ADC值显著增高。Patzig等^[18]亦发现ALS患者组CST所在区域FA值较对照组降低。此外，Rasoanandrianina等^[10]的研究还发现患者组C2水平CST和后索（posterior sensory tract，PST）的AD值显著降低。在动物研究中，Gatto等^[19]在未出现症状的ALS小鼠模型中（年龄小于90 d)发现已经存在DTI信号的改变，即FA下降(6.7%)，AD下降（19.5%)，RD增高（16.1%)。随着时间延长，在症状出现后（即第120 d)，这种DTI信号的改变更大^[20,21]。Underwood等^[22]研究表明，ALS小鼠的腰段脊髓腹侧白质区域的FA值较对照组降低，并且随着疾病的进展加重。FA值的降低仅限于由运动神经元引起的白质束，而感觉纤维不受累。同时，在ALS小鼠腰髓腹外侧区域观察到AD值下降，RD升高，结合透射电子显微镜结果，AD值下降与观察到的轴突变性有关，RD升高反映出髓鞘减少。

       这些结果证明了DTI在追踪活体动物疾病进展中的作用，并将有助于评估治疗效果，是疾病早期检测脊髓结构异常的良好成像工具。

5　神经突方向分散度和密度成像

       神经突方向分散度和密度成像（neurite orientation dispersion and density imaging，NODDI）是一种MRI多壳扩散技术，将来自三个不同组织隔室（即神经内水，神经外水和脑脊液）的信号分开，可以更直观、详细地表征神经退行性疾病的微结构变化^[23]。Gatto等^[24]使用NODDI结合组织学分析研究ALS小鼠的脊髓，显示神经突内容积比（intra-neurite volume fraction，ICVF）下降24%，而方向分散度（orientation dispersion index，ODI）增加35％和各向体积分数（isotropic volume fraction ，IVF）增加33%。组织病理学结果表明神经突实质减少，这与ICVF下降相一致，ODI和IVF的增加反映了轴外空间和几何形状复杂性的增加。该研究表明，NODDI是检测ALS中症状前脊髓白质微结构变性的合适技术。

6　磁化传递成像

       磁化传递成像（magnetization transfer imaging，MTI）是利用人体组织中质子的两种不同状态产生MRI信号不同的原理，从而产生图像对比的成像技术，MT效应可通过施加射频脉冲前后信号强度的差异进行量化，这种差异称为MT比(MT ratio，MTR)^[25]。Mendili等^[8]对ALS患者的两次MRI随访也发现随着时间变化，ALS患者颈髓外侧CST的MTR逐渐下降，可能与白质脱髓鞘和轴突膜损伤有关。由于白质髓鞘存在多层脂质结构，MT效应并不均匀，因此MTR不能完全真实地反映脑白质结构的变化，于是衍生了非均匀MT(inhomogeneous MT，ihMT）成像技术。Rasoanandrianina等^[10]发现在C2和C5水平上CST、PST中均显示ihMT比率显著下降。这些结果初步表明，MTI技术对ALS的脊髓组织损伤的表征也很有价值。

7　磁共振波谱成像

       磁共振波谱成像（magnetic resonance spectroscopy，MRS)是一种通过检测乙酸、肌酐以及胆碱浓度改变程度来研究活体器官组织代谢、生化变化的磁共振成像技术^[26]，反映代谢功能障碍和不可逆神经元损伤的生物标志物，达到对多种疾病进行诊断的目的。Carew等^[27]发现ALS患者的NAA/Cr和NAA/Myo比值较正常对照组分别降低了40％和38%。且这种降低均与用力肺活量显著相关。这项研究提示ALS的颈髓可以获得MRS，且与生存指标相关，可能是疾病进展的有用生物标记。

8　小结及展望

       ALS是上下运动神经元同时受累的一种慢性进行性神经变性疾病，上肢起病者较下肢多见，目前人体脊髓MRI研究集中于颈段脊髓。ALS患者颈髓的萎缩，随着病程延长而加重，与脊髓CSA相比，灰质CSA更能提示疾病进展。ALS患者脊髓的另一特点为CST受累，通过超高场MRI、DTI、NODDI、MTI技术均能检测CST信号异常。此外，ALS患者脊髓的MRS也存在改变，但需要更多的相关研究进一步明确其波谱改变的特点。在动物模型中，脊髓成像、DTI、NODDI技术均能在症状出现前检测出白质信号改变，这其中以DTI应用最为广泛，并且可以动态地量化白质改变。目前各种MRI成像技术在显示ALS的脊髓改变方面均有不同优势，故集合多种技术的多模态MRI能更全面地反映ALS的脊髓改变，相信在不久的将来，多模态MRI技术能指导疾病早期诊断，并成为监测疾病进展和评估预后的标志物，指导个性化患者护理和药理试验。