阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome，OSAHS）是一种临床常见的慢性多系统损害的疾病。它是由各种原因引起的咽腔狭窄或塌陷，使得上呼吸道不同程度阻塞及通气不足，从而导致患者睡眠期间用力呼吸及呼吸暂停反复交替、短暂的觉醒、鼾声较大且无明显规律、间歇性低氧等异常^[1]。长此以往，会引起中枢神经、心脑血管、内分泌以及呼吸等多系统的损害^[2]。OSAHS的中枢神经系统（central nervous system，CNS）损害主要表现为认知障碍及神经精神异常。众所周知，OSAHS可引起不同程度的认知功能障碍，主要表现为注意力、记忆力、警觉性、语言能力、执行能力、视觉空间构建能力、信息处理能力等均受到不同程度的损害^[3]。由于白日嗜睡、注意力不集中、警惕性下降等，OASHS患者工业事故及交通事故的发生率较高^[4,5]。另有研究表明^[6,7,8]，OSAHS可伴有焦虑、烦躁、抑郁、创伤后应激障碍等多种神经精神症状，且能够促进癫痫、阿尔茨海默症、帕金森病的进展。因此，OSAHS的CNS损害对患者的生存质量及生命安全造成了极大威胁。目前，多数学者认为OSHAS主要是通过间歇性缺氧、睡眠结构紊乱等引起的CNS损害^{[3, 9]}，但其神经病理学机制尚未阐明。据报道，与正常人相比，OSAHS患者脑功能发生了显著改变^[10,11,12]，但OSAHS患者脑功能改变是否与CNS损害有关及其作用机制尚无定论。目前，OSAHS患者认知障碍及神经精神异常主要采用相关量表及问卷调查进行评估，缺乏客观性指标。研究表明，早期对OSAHS患者的CNS损害进行干预，可减少其发展为痴呆以及抑郁症的概率^[13,14]。因此，寻找客观有效的早期诊断OSAHS患者CNS损害的方法并探索其潜在的神经病理机制对指导临床治疗具有重要的意义。

       近年来，功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging，fMRI）及其多样的图像处理技术的发展加速了OSAHS患者神经影像学的研究进展。fMRI能够无创地把大脑的功能状态转化为可以人工评估的影像化状态^[15]，从而能从全方位、多角度评估脑功能的改变。笔者对近年来静息态fMRI (resting-state fMRI，rs-fMRI）常用的数据处理方法及其在OSAHS中的研究进展做一综述，旨在为探究OSAHS患者CNS损害潜在的神经病理机制并为其早期诊断以及治疗提供有价值的方法及证据。

1　rs-fMRI简介

       "静息态"是指在清醒、安静、放松且没有特定任务刺激时大脑神经元的自发性活动。神经元的活动会引起相应脑区血流动力学的改变，血液中的氧合血红蛋白(oxyhemoglobin，HbO2）含量也随之改变。血液中HbO2浓度的高低可以引起大脑局部磁共振信号的改变，这种以HbO2为内对比剂的MRI信号改变被称为血氧水平依赖（blood oxygen level dependent，BOLD）效应^[15,16,17]。fMRI的原理便基于此效应，故又称BOLD-fMRI。由于rs-fMRI任务设计简单、检查者配合度高，且其能够无创性地将脑功能影像化等优点，rs-fMRI在OSAHS脑功能研究中的应用越来越广泛。

2　rs-fMRI数据处理方法及在OSAHS中的应用

       随着磁共振技术的不断创新，其图像处理技术也得到了飞速发展。在OSAHS的研究中rs-fMRI常用的数据处理方法有主要有局部方法、功能连接（functional connection，FC）以及图论方法等。

2.1　局部方法

       局部方法能够定量描述在静息态时大脑局部脑区的活动情况。其主要分析方法有局部一致性（regional homogeneity，ReHo）和低频振幅（amplitude of low-frequency fluctuation，ALFF)。

2.1.1　ReHo分析

       ReHo基于体素水平。它通过计算特定体素与其周围所有体素的肯德尔系数而得到该体素的ReHo值，并经过相应的数据处理，生成全脑的ReHo图。ReHo值可以用来评价局部脑功能区域内神经元自发活动的一致性^[16,18]。

2.1.2　ALFF分析

       ALFF是一种以振幅能量的高低来反映神经元活动强弱的fMRI研究方法。在静息状态下，大脑能够自动产生低频(0.01~0.08 Hz)波动的BOLD信号。ALFF是指特定脑区在该低频范围内所有检测到的BOLD信号的平均振幅。部分低频振幅（fractional ALFF，fALFF)是指低频率占整个频率范围内功率谱的比值。与ALFF相比，fALFF经过了相应的数据处理，准确度相对更高^[16,17,19]。

       ReHo方法主要是以ReHo值的改变来反映脑神经元的自发活动一致性的变化。ReHo值的增高表明局部脑区活动的一致性增高，反之，亦成立。ALFF可以反映局部大脑神经元自发活动的强弱。ALFF值及fALFF值增高，表明该区域脑神经元的自发性活动增强。反之，则提示该脑区神经元的自发性活动被抑制。研究发现^{[20,21,22,23,24,25,26,27]}OSAHS患者局部脑区的ReHo值、ALFF值及fALFF值发生了显著改变，表明OSAHS患者的脑功能存在着损伤及代偿。某些脑区的ReHo值及ALFF值与OSAHS患者认知损害、白日嗜睡、记忆力、精神状态均有显著相关性^{[21,22,23,24,25]}，提示局部神经元的异常活动可能参与患者CNS损害的作用机制。这为解释OSAHS患者的特定脑区功能异常及其神经精神症状之间的关系提供了新思路。不少学者^{[20,23,26,27,28]}认为楔前叶的ReHo值和ALFF值可能是OSAHS患者认知功能损害的潜在的影像学标记。另外，联合研究表明^{[24, 29,30,31]}，患者的ReHo值及ALFF值的改变早于精神状态量表以及大脑结构改变。而且，经治疗后部分脑区的Reho值、ALFF值及fALFF值较治疗前均有所恢复^{[28, 32,33]}，提示OSAHS患者的CNS损害可能是可逆的。综上所述，局部方法有望用于OSAHS患者CNS损害的早期诊断、治疗效果的评估以及内在神经机制的探讨等。

2.2　功能连接

       FC是指通过统计不同脑区间BOLD信号的关联程度来研究大脑不同区域之间的相互联系^[34,35]。FC主要探查空间上不同脑区之间的时间序列的相关性。目前常见的FC主要有种子点FC、独立成分分析（independent components analysis，ICA)、体素镜像同位连接（voxel-mirrored homotopic connectivity，VMHC）等。

2.2.1　种子点FC

       种子点FC基于模型驱动，种子点法是指根据经验来确定一个种子点，即感兴趣区（region of interest，ROI)，然后探究该ROI与其他脑区或全脑其他体素的静息态FC (resting-state，rsFC)。种子点连接反映的是ROI与其他脑区或体素之间功能连接的强弱^[36]。

       种子点连接法具有简单、直观、可解释性等优点，广泛用于OSAHS脑功能的研究中。不少学者研究了特定ROI与全脑的rsFC。目前，经常被作为ROI的脑区有岛叶、海马、尾状核、杏仁核亚区等。基于这些种子点的研究发现，岛叶与自主神经、情感、和认知控制网络、默认网络（default mode network，DMN）以及感觉运动网络（sensorimotornetwork，SMN）之间的rsFC均存在异常^[37,38]。其中，右侧岛叶与内侧前额叶皮层之间的rsFC与OSA的严重程度相关。右侧岛叶与后扣带回之间的rsFC与抑郁评分和工作记忆表现相关。海马异常的rsFC可能是OSA抑郁和焦虑情绪水平的基础，而尾状核rsFC受损可能与奖励处理和认知缺陷有关^[39]。杏仁核亚区和与情感、认知和执行功能相关的大脑区域之间的rsFC异常可能与OSAHS患者的情感缺陷和认知障碍有关^[40]。此外，Park等^[41]对OSAHS患者的整个大脑网络的rsFC进行研究发现，OSAHS患者的整个大脑网络的rsFC均有减低，以小脑内部和大、小脑之间的rsFC减低较为显著。并提出小脑可能是OSAHS患者受影响最严重的脑区。

2.2.2　独立成分分析

       与种子点不同，ICA基于数据驱动，ICA不需要先验假设，且能够去除一些干扰信号。ICA可将采集到的BOLD信号分解成若干个空间独立或时间独立的成分，从而能够有效地提取不同的静息态网络并探究其间的rsFC^{[36, 42]}。基于ICA的研究发现^{[43,44,45,46]}，OSAHS患者的双侧额顶网络、DMN、SMN的rsFC均有明显异常，视觉、听觉以及凸显网络（salience network，SN）内的rsFC未见明显异常。其中，OSAHS的DMN是患者静息态脑功能网络研究的重点。对DMN内各亚区rsFC的研究表明^{[43, 46,47,48]}，DMN内存在广泛的rsFC受损及rsFC代偿性增强的脑区。多表现为后DMN内rsFC减低，而前DMN内rsFC代偿性增高，辛会珍等^[49]认为前DMN内rsFC增高可能是早期抑郁症的表现之一，SMN内rsFC降低可能是OSA患者认知障碍潜在的生物学标志。

2.2.3　体素镜像同位连接

       VMHC是一种基于rsFC来研究脑功能整合模式的技术^[50]。VMHC首先通过校准使双侧大脑半球达到解剖位置上的对称，然后计算两侧对称脑区之间BOLD信号的相关性，从而得到两半球等位体素之间的rsFC。该rsFC的强度是反映两半球之间活动协调性的指标。研究表明，OSAHS患者两侧大脑半球功能重排可能是其脑功能损伤的原因^[21]。为探究OSAHS患者两半球活动的协调性是否发生了改变，Liu等^[51]首次引入了VMHC法。经研究发现，OSAHS患者两侧楔前叶及距状回VMHC值较正常人明显增高。该研究小组认为楔前叶VMHC值的增加可能是局部神经元自发活动增加所致，距状回VMHC值的增高可能是早期视觉中枢损害的表现，并推测视觉障碍可能是OSAHS患者交通事故高发的原因之一。

2.3　图论方法

2.3.1　基于图论的复杂脑网络分析

       基于图论的复杂脑网络分析将大脑描述为相互连接的网络从而来研究大脑网络整体的连通性研究^[52]。通过分析大脑的空间拓扑结构来探索整个大脑网络的特征属性^[17]。图论分析认为，大脑网络是由节点和边缘组成。其中，节点是指大脑中某个特定的区域，边缘是指大脑不同区域之间的信息传递通路。目前描述大脑网络拓扑属性的度量指标有：节点度、聚类系数(Cp)、特征路径长度(Lp)、标准化聚类系数γ、标准化路径长度λ、小世界属性σ、全局效率(Eglobal)、局部效率（Elocal）等。小世界网络的特征是λ值较小，而γ值较大，保证了信息在局部和全局水平传递的高效性。

       在神经影像学研究中，通常把大脑看作是由神经纤维将大量神经细胞连接起来的功能网络。基于图论的复杂脑网络研究发现，OSAHS患者和正常人的全脑功能网络都具有明显的小世界特性，但是两者的小世界参数存在显著差异^[45,53,54]。主要表现为OSAHS患者的γ、σ、Eglobal、Elocal、Cp减低，λ、Lp增加，表明OSAHS患者大脑网络全脑及局部信息传递效率减低及其分化与整合失衡。但有研究发现男性重度OSAHS患者部分脑区的Elocal增加，提示局部信息传递效率可能出现了代偿性的增高^[53]。此外，Chen等^{[45, 48]}发现OSAHS患者的DMN、中央执行网络（central executive network，CEN)、SN中均存在异常的节点，并推测异常的节点中心性可能与SN、CEN和DMN之间功能分离有关。该研究小组对DMN的研究^[48]表明，DMN整体拓扑结构的紊乱可能与OSAHS患者的记忆延迟和记忆提取等认知障碍有关。此外，Chen等^{[45, 48]}将rsFC与小世界参数进行了研究，提出rsFC的改变可能造成脑网络拓扑重组，从而引起认知障碍的原因。有研究^{[45, 48, 53,54]}将小世界参数与患者的神经心理学指标进行了相关性分析，发现rs-fMRI对OSAHS患者认知功能损害的早期检测和诊断可能比简易精神量表更敏感，并提出了γ、σ、λ有可能作为辅助临床诊断的定量生理指标。

2.3.2　度中心度分析

       度中心度（Degree Centrality，DC）分析是从图论方法衍生而来的^{[17, 19]}。DC分析不需要先验假设，能够直接评估全脑网络的功能连接模式。它用于测量一个体素和其周围体素或全脑其他体素之间的内在连接强度。DC值是描述网络节点重要性的度量指标，DC值越大，表明该节点在全脑网络中的地位越重要。脑的功能枢纽(hubs)区域是具有高DC值的脑区，是大脑网络中处理信息的核心部位，其受损会导致信息传递效率下降，从而引起相关脑功能网络的异常。Li等^[55]利用DC分析提取出了大脑的功能hubs区域并对其进行了研究，发现OSAHS患者功能hubs区域出现了损害及代偿。其中，hubs区域的损害多位于DMN的核心脑区，进一步验证了OSAHS患者DMN的损害。此外，该研究还发现双侧顶下小叶及左侧枕中回DC值减低可能与缺氧和睡眠片段化有关；左侧额上回、后扣带回DC值减低可能是OSAHS认知功能受损的潜在生物学标志；右侧眶额皮层的DC值增加可能与患者抑郁和焦虑等精神症状相关。

3　总结与展望

       本文从局部方法、FC及图论方法三个方面综述了rs-fMRI在OSAHS中的应用，为探究OSAHS患者CNS损害提供了新思路与新方法。研究表明，OSAHS局部神经元活动异常、功能连接中断、局部以及全脑网络的拓扑属性改变可能是OSAHS患者CNS损害的神经病理学基础，且rs-fMRI可以定位、定量描述局部及全脑的脑功能异常，ReHo、ALFF、DC值以及小世界参数γ、σ、λ有潜力成为早期诊断、评估治疗效果OSAHS认知障碍及神经精神异常的无创性指标。然而，目前rs-fMRI在OSAHS的应用研究的样本量普遍较小，多局限于比较患者与正常人脑功能之间的差异，缺乏以病情分度为亚组分析的研究，且仅采用一种或两种数据处理方法。此外，磁共振设备及其数据处理软件的不同，可能对研究结果造成一定的偏差。在将来，应该联合应用局部方法、FC及图论方法对大样本量的、处于不同病程的OSAHS患者的脑功能进行综合分析。