WHO第5版骨肿瘤分类已于2020年出版，对照2013年的第4版WHO骨肿瘤分类(表1)，本文根据新版疾病分类的变动和知识的更新进行简单分析归纳，对新增疾病的定义、流行病学、病理学特点、临床症状及影像学特征进行简单剖析，以期加深对新版骨肿瘤分类的理解和认识。

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表1  2020版WHO骨肿瘤分类与2013版的对照
Tab.1  Comparison between the 2020 and 2013 editions in WHO bone tumor classification

1　整体比较

       2020新版WHO骨与软组织肿瘤分类有4部分内容：①软组织肿瘤；②骨与软组织未分化小圆细胞肿瘤；③骨肿瘤；④遗传性骨与软组织肿瘤综合征。其中2、3、4部分与骨肿瘤相关。其中的骨肿瘤分类，对比第4版有更简洁、科学和方便应用的特点。总体上大的分类由原来12类减少为8类，共包含了68种疾病。删除了纤维组织细胞性肿瘤、肌源性肿瘤、脂肪源性肿瘤、未明确肿瘤性质的肿瘤、杂类肿瘤5大类的名称，并将其中一部分疾病重新归类，大部分归入到其他间叶性肿瘤分类中。此外，2020新版还新增、删除或重新划分了部分疾病；如尤文肉瘤被划分到骨和软组织未分化的小圆细胞肉瘤中；丰富了一系列骨的造血系统肿瘤名称；新增了遗传性骨与软组织肿瘤综合征；2020新版继续延用上一版良性肿瘤、中间型(局部侵袭/偶见转移)和恶性肿瘤的划分方法，但对部分肿瘤的生物学行为重新进行了划分。

2　分类对比介绍

2.1　软骨源性肿瘤

       2020新版软骨源性良性肿瘤中删除了软骨瘤，滑膜软骨瘤病简化更名为软骨瘤病并升级为中间型，保留了极为罕见的骨软骨黏液瘤。把上一版软骨黏液样纤维瘤和软骨母细胞瘤从中间型降级为良性，把同处于上一版中间型的非典型软骨肿瘤/软骨肉瘤Ⅰ级分开，非典型软骨肿瘤仍处于中间型，而软骨肉瘤Ⅰ级归入恶性病变中。

       软骨母细胞瘤在2013版中为中间型(偶见转移型)，而在新版中归入良性中，由于80%以上的该肿瘤可通过手术刮除而成功治愈。有10%~18%的病例可复发，发生于长管状骨者复发率低，发生于扁骨或颅面骨者复发率高，并无特异的组织学征象能预测局部复发。偶见良性肺转移瘤发生^[1]。

       滑膜软骨瘤是由间充质细胞的增殖并在滑膜下结缔组织中软骨化生。放射学和组织病理学检查中均发现具有侵袭关节外组织和骨组织的特征，但没有引起转移^[2]。主要发生于大关节内，亦可发生于肌腱腱鞘。2013版中的滑膜软骨瘤病归为良性，而新版中将其归为中间型(局部侵袭性)，由于其具有局部侵袭性的生物学行为，容易局部复发，此外有5%~10%的病例多次复发可发生恶变。

       2020新版将原来中间型(局部侵袭性)中的非典型软骨肿瘤/软骨肉瘤Ⅰ级，拆分为非典型软骨肿瘤和软骨肉瘤Ⅰ级两种疾病，前者保留在中间型，后者升级为恶性。发生于四肢骨如长短管状者应被称为非典型软骨肿瘤，而发生于中轴骨如骨盆、肩胛骨和颅底骨者应称为软骨肉瘤Ⅰ级，因为后者预后更差，尤其发生于颅底的软骨肉瘤Ⅰ级，死亡率达5%。软骨肉瘤Ⅰ级局部复发率为7.5%~11%，约10%复发的中心型病灶进展至更高级别的软骨肉瘤。局部复发与肿瘤发生部位密切相关，难以完全切除的肿瘤复发率高。

       恶性组还新增了骨膜软骨肉瘤。骨膜软骨肉瘤是一种罕见的软骨来源肿瘤，约占软骨肉瘤的2.5%，发生于骨皮质表面与骨膜有关，侵犯其下方骨皮质，范围大于5 cm，但骨髓不易受累。好发于30岁以前，临床表现为局部疼痛性质硬肿块。好发于长骨，多位于干骺或骨干-干骺交界处，影像学上表现为皮质旁大于5 cm的分叶状肿块，局部皮质增生或变薄，髓质较少受累，肿瘤表面可见钙化的包壳。鉴别诊断包括骨膜软骨瘤、骨膜骨肉瘤和骨旁骨肉瘤。与骨膜软骨瘤的鉴别点主要在于骨皮质的侵蚀，骨膜软骨肉瘤侵犯范围通常大于5 cm。而骨旁骨肉瘤多呈球形分层状瘤块，与骨皮质表面有一定的间隙，一般无骨膜反应^[3,4]。

2.2　骨源性肿瘤

       良性、中间型(局部侵袭性)保持不变。在恶性分类中，2013版中将普通型骨肉瘤根据主要基质的成分不同，又分为成骨型(76%~80%)、成软骨型(10%~13%)和成纤维型(10%)。病理组织学中普通型骨肉瘤通常包含不同数量的肿瘤软骨和(或)成纤维细胞成分，2020新版不再进行细分，故将以上3个亚型删除。

2.3　纤维源性肿瘤

       2020新版分型基本与2013版保持一致，仅将中间型(骨的)促结缔组织增生性纤维瘤，恶性组(骨的)纤维肉瘤均删除"骨的"一词，显得更为精确。促结缔组织增生性纤维瘤也译为韧带样纤维瘤，是一种局部侵袭性骨肿瘤，由富含胶原的梭形细胞组成。影像表现为边界清晰、分叶状肿块。常可见骨小梁形成。较大的病灶可破坏骨皮质并延伸至周围软组织；纤维组织在T1WI和T2WI上均表现为低信号，骨显像或FDG-PET显示核素摄取增高。纤维肉瘤是一种梭形细胞恶性肿瘤，由相对单一的纤维母细胞样肿瘤细胞、不等量束状排列的胶原组成，病理上主要是排它性的诊断。

2.4　骨的血管肿瘤

       中间型(局部侵袭性，偶见转移型)中，删除了偶见转移型。局部侵袭性的肿瘤经常发生局部复发，肿瘤呈局部浸润破坏性生长，生物学行为无远处转移潜能，治疗上通常采取扩大切除边缘部分正常组织的手术方式，或者在局部用药减少复发可能；"偶见转移型"肿瘤除了局部侵袭的能力外，其转移风险一般小于2%，局部组织形态学不能够有效预测肿瘤的转移潜能。目前的报道中上皮样血管瘤可复发或淋巴结受累，目前尚无因该病死亡的病例报道^[5,6]。

       上皮样血管瘤是一种发生在骨的局部侵袭性血管肿瘤，由具有上皮样形态和内皮分化的细胞组成。常发生在30~60岁，男女比例相似，长骨多见，可累及干骺端或骨干。X线表现为透亮的骨质破坏并伴有硬化边，钙化少见，一般无骨膜反应。MR上信号变化较大，T2WI上多呈高信号，类似其他血管类肿瘤，T1WI呈等或稍高信号，增强后可明显强化，周围可见骨髓水肿。需要与软骨母细胞瘤和上皮样血管内皮瘤鉴别，骨膜反应、软组织肿块和钙化可能为软骨母细胞瘤的诊断提供重要线索。但当骨上皮样血管瘤与软骨母细胞瘤、上皮样血管内皮瘤有重叠的影像学征象时，仅基于影像学的特征很难准确诊断，即使是组织学上的诊断也可能具有挑战性。上皮样血管内皮瘤倾向于以浸润性方式生长，而上皮样血管瘤的组织学为更成熟的血管形成和更多的分叶生长模式。上皮样血管内皮瘤中存在WWTR1-CAMTA1基因融合体，可帮助与上皮样血管瘤进行鉴别。

2.5　富含破骨巨细胞的肿瘤

       2020新版良性病变中删除小骨的巨细胞病变，将2013版中的未明确肿瘤性肿瘤中间型的动脉瘤样骨囊肿和纤维组织细胞性肿瘤类的非骨化性纤维瘤归为其良性病变中。而原来的中间型和恶性病变在新版中保持不变。

       动脉瘤样骨囊肿的实体亚型具有与之前认为的小骨巨细胞病变相同的成分。免疫组化上，H3.3 p.Gly34Trp表达的缺失可以帮助区分动脉瘤样骨囊肿和具有动脉瘤样骨囊肿样改变的骨巨细胞瘤。

       非骨化纤维瘤是一种良性自限性疾病，组织学上由梭形细胞构成，其中散在分布破骨巨细胞。儿童多发，成人少见，X线平片表现为骨皮质内的病变，与骨长轴方向相同，边缘硬化。MRI T1WI为低信号，T2WI为不均匀高信号。病变可随时间消退，其原因尚不清楚。

2.6　脊索源性肿瘤

       良性组在新版中保持不变，恶性组中原有的脊索瘤保持不变，新增加了软骨样脊索瘤、分化差的脊索瘤和退分化脊索瘤3种类型。

       脊索瘤起源于原始的脊索。任何年龄可发生，临床表现取决于病变区域。表现为溶骨性病变和软组织肿块，偶见营养不良性钙化。MRI T1WI呈低信号，T2WI上可呈高信号。组织学上显示病变内大量黏液基质，phisalifera细胞和软骨病灶，易于形成条带或假腺泡结构，所以T2WI和扩散加权成像上呈现出高信号^[7]。Brachyury基因对诊断脊索瘤具有很高的特异性，被越来越多的应用到临床一线诊断中^[8]。

       退分化脊索瘤是一种双相脊索瘤，以常见脊索瘤和高级别肉瘤为特征。发病部位及临床症状与传统的脊索瘤相似，X线平片和CT上不能将二者区分，MR上退分化的部分在T2WI上往往信号较低，不同于常规脊索瘤的高信号特征。退分化脊索瘤较常规脊索瘤进展更快，术后容易复发。组织病理学上同时出现常见脊索瘤和高梭形和(或)多形性肉瘤的特征，可见骨肉瘤和横纹肌肉瘤样分化。退分化脊索瘤预后差，容易转移，死亡率高。手术是唯一的选择，对放疗和化疗均不敏感。

       低分化脊索瘤是一种具有脊索分化的低分化肿瘤，通常发生于中轴骨，主要是斜坡和颈椎，以SMARCB1表达缺失为特征。这是一种罕见的脊索瘤，英文文献报道约有60例，主要发生于儿童，偶见于年轻人。影像上和其他类型的脊索瘤不能鉴别。预后较差，以手术、放疗和化疗相结合的治疗为主。

2.7　骨的其他间叶性肿瘤

       良性组中，新增加的是胸壁软骨间叶性错构瘤和冬眠瘤。单纯性骨囊肿、纤维结构不良和骨性纤维结构不良原隶属于2013第4版中的未明确肿瘤性质的肿瘤大类中的良性组，现归入本类；脂肪瘤属于上版中脂肪源性肿瘤，现归入本类。

       新增为中间型(局部侵袭性)的有骨纤维结构不良样釉质瘤和间质瘤。

       恶性组中，将原来杂类肿瘤中的釉质瘤细分为长骨的釉质瘤(长骨成釉细胞瘤)和退分化釉质瘤(去分化成釉细胞瘤)两种类型，此外还包括了平滑肌肉瘤、未分化多形性肉瘤和骨转移瘤。其中2013版中的肌源性肿瘤与脂肪源性肿瘤恶性组中仅保留了平滑肌肉瘤，且被归入本类恶性病变中，脂肪肉瘤在新版中被取消。2013版中未分化多形性肉瘤属于杂类肿瘤，新版中归入本类恶性病变。而骨转移瘤也为本类新增的恶性病变。

       胸壁软骨间叶性错构瘤是一种起源于肋骨的良性骨肿瘤，由透明软骨、编织骨、梭形细胞和充满血液的囊性间隙组成。起源于髓腔或肋骨表面，并可同时累及多根肋骨，最常累及肋骨外侧或后侧面，多数单发，也可多发。X线和CT通常显示为肋骨的膨胀性病变，有清楚的硬化缘，病变内有钙化和囊性改变。钙化主要为软骨样，但也可能表现为骨样或混合特征。MR能较好地显示实性和囊性成分^[9,10]，T1WI和T2WI上信号不均匀。

       脂肪瘤和冬眠瘤是分别起源于白色脂肪和棕色脂肪的骨内或位于骨表面的良性肿瘤。冬眠瘤内富含毛细血管，脂肪细胞内含有许多散在的脂滴，线粒体较大，富含铁，因为棕色脂肪多存在于冬眠动物内，故称为冬眠瘤。脂肪瘤常位于跟骨或长骨的干骺端，尤其股骨、胫骨和肱骨，而冬眠瘤常位于中轴骨。脂肪瘤在X线上表现为低密度，在MRI T1WI上为高信号，压脂序列呈低信号。病灶内及边缘可见钙化，可见脂肪坏死或囊变。骨旁脂肪瘤位于骨表面，常与骨膜连续，可发生骨化，邻近的骨皮质及髓腔常不受累。冬眠瘤的影像学特征包括：PET/CT上高FDG摄取，骨扫描呈高摄取，CT上病灶呈现骨质硬化、边界不清，MRI T1WI上低信号、T2WI轻度不均匀高信号和增强扫描轻度强化。

       釉质瘤是具有局部侵袭性和恶性特征的肿瘤，包括数量不等的上皮样和骨纤维样成分，有3个亚型，分别是骨纤维结构不良样釉质瘤(中间型)、经典的釉质瘤(恶性)和退分化釉质瘤(恶性)。骨纤维结构不良、釉质瘤和骨纤维结构不良样釉质瘤在影像上表现相似，X线平片上表现为胫骨前方骨皮质内溶骨性、膨胀性骨质破坏，伴有骨硬化，可见"肥皂泡"样改变，在T1WI上呈低信号，在T2WI上呈高信号。但是，这种外观是大多数肿瘤的典型特征，诊断价值有限。病理上对骨纤维结构不良样釉质瘤和经典釉质瘤的鉴别主要依靠上皮细胞成分的范围。在骨纤维结构不良样釉质瘤中，以骨纤维结构不良样成分为主，上皮细胞分布较少，呈小巢状排列。而在经典釉质瘤中，以上皮细胞成分为主，骨纤维结构不良样成分分布较少。上皮样细胞呈管状、鳞状、基底细胞样或梭形。而退分化型釉质瘤中上皮细胞分化特征变得不典型，取而代之的是多形性细胞，核分裂也明显增多。

       纤维软骨性间质瘤是一种局部侵袭性肿瘤，由轻度异型性的梭形细胞、包含有类似生长板软骨区域的透明软骨结节和骨小梁组成。在1984年最初被提及，后由于存在争议而取消，现有的证据显示其缺失GNAS突变、IDH1和IDH2突变及MDM2倍增。常发生在长管状骨干骺端，其次是髂骨、耻骨、椎骨、跖骨和肋骨。通常无症状，也可表现疼痛或局部肿胀。影像学表现为溶骨性或膨胀性病变，可伴钙化，皮质变薄、破坏和软组织肿块。MRI上，T1WI呈低信号，T2WI呈高信号，增强可明显强化^[11]。

       骨的平滑肌肉瘤是起源于骨的原发恶性肿瘤，显示平滑肌分化方向。好发于下肢膝关节周围，如股骨远端和胫骨近端的干骺部，其次是颅面骨。影像学上无明显特征，通常呈溶骨性骨质破坏，可有软组织肿块形成。部分患者与既往的放疗或骨内梗死有关，在免疫低下的患者与EBV感染有关。组织学上类似于其他部位的平滑肌肉瘤。

       骨的转移瘤来源于其他恶性肿瘤的血源性播散，最常见的原发肿瘤包括肺癌、乳腺癌、前列腺癌、肾癌、甲状腺癌、胰腺癌和肝癌。

2.8　骨的造血系统肿瘤

       2020新版将2013版疾病名称细化，浆细胞骨髓瘤更名为骨的浆细胞瘤，(骨的)原发性非霍奇金淋巴瘤更名为恶性非霍奇金淋巴瘤，删除了(骨的)孤立性浆细胞瘤。将郎格罕细胞组织细胞增生症/朗格汉斯细胞组织细胞增生症从未明确肿瘤性质的肿瘤的中间型划分到此类型并取消了单骨型、多骨型的命名，新增弥漫性郎格罕细胞组织细胞增生症。Erdheim-Chester病和Rosai-Dorfman病从未明确肿瘤性质的肿瘤划分到此处并升级为恶性病变。新增何杰金病/霍奇金病、弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、边缘带B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、间变性大细胞淋巴瘤、恶性淋巴瘤淋巴母细胞性、Burkitt淋巴瘤。

       原发性骨非霍奇金淋巴瘤是一种由恶性淋巴细胞组成的肿瘤，单发或多骨受累，无(区域)淋巴结受累或其他结外病变。原发性骨淋巴瘤最常发生在股骨，其次是骨盆、脊柱和肱骨，通常起源于骨的骨干-干骺区域^[12]。10%~40%的病例是多灶性的，一骨多灶或同时累及多骨。临床表现为局部疼痛，但很少有全身性的症状。影像学无特异性，常表现为较大的溶骨性骨质破坏，侵犯骨皮质并形成软组织肿块，病灶边缘常虫噬状或穿凿状改变，并可出现洋葱皮骨膜反应。在某些情况下，肿瘤可引起广泛的骨髓硬化^[13,14]。随着对淋巴瘤研究的不断深入，目前淋巴瘤的病理诊断与分型、分期和治疗方法等多方面均有了较大的进展。在目前广泛使用的WHO分类中，恶性淋巴瘤被分为霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤两大类，每一类又细分为若干小类。

       Erdheim-Chester病是克隆性的系统性组织细胞增生症伴有炎症和纤维化。多个系统受累，超过90%的病例累及长骨，其次是腹膜后(58%)及主动脉周围(46%)。影像学上表现为对称性的股骨骨质硬化，PET/CT上FDG摄取增高，双侧肾周浸润，或胸腹主动脉周围软组织影包绕。胸部CT显示胸膜和小叶间隔增厚，胸腔积液。组织学上表现为大量泡沫状、载脂的、或(和)小单核组织细胞浸润，其中散在分布数量不等的Touton巨细胞、小淋巴细胞、浆细胞和中性粒细胞，与黄色肉芽肿不能区分。

       Rosai-Dorfman病又称窦组织细胞增生伴巨大淋巴结病，是一种病因不明的特发性组织细胞增生性疾病。大多原发于淋巴结内，43%的病例伴淋巴结外病变，多位于头颈部，单发生于骨者罕见。好发于长骨、颅骨及指(趾)骨等。临床表现为疼痛，X线表现为溶骨性骨质破坏，可伴有病理性骨折，影像检查缺乏特异性，容易误诊。

2.9　骨与软组织未分化的小圆细胞肉瘤

       骨和软组织未发分化的小圆细胞肉瘤包括尤文肉瘤、EWSR1-非ETS融合的小圆细胞肉瘤、CIC-重组肉瘤和BCOR基因变异的肉瘤。

       尤文肉瘤是带有FET(通常为EWSR1)-ETS基因融合的小圆细胞肉瘤，以前作为尤文肉瘤亚型的CIC-重组肉瘤和BCOR基因变异的肉瘤由于具有完全不同的基因和临床特征在2020新版中被独立出来，不再作为尤文肉瘤的亚型。以前起源于胸壁的尤文肉瘤又称Askin瘤和原始神经外胚层瘤这两个术语在新版中将不再使用。

       发生于骨的尤文肉瘤好发于长骨的骨干或骨干-干骺部、骨盆和肋骨。骨外尤文肉瘤发生率约12%，分布范围广泛。

2.10　骨与软组织的遗传性肿瘤综合征

       主要包括了7类综合征：内生软骨瘤病(ollier病和malfucci综合征)、Li-Fraumeni综合征、McCune-Albright综合征、多发性骨软骨瘤病、神经纤维瘤病I型、Rothmund-Thomson综合征和Werner综合征。这些综合征均与遗传因素相关。

       Li-Fraumeni综合征主要是一个抑癌基因p53的缺失，引起家族性各种不同癌症的发生，这些不同的癌症包括乳癌、脑瘤、恶性肉瘤、骨肉瘤等，小于45岁发生的，是一种罕见的常染色体隐性遗传疾病。

       McCune-Albright综合征以皮肤咖啡斑、性早熟、多发性骨纤维发育不良为特点。临床上较为少见，该病呈散发性，女性发病率是男性的两倍。

       多发性骨软骨瘤病为常染色体显性遗传性疾病，大多数病员有家族遗传史，由EXT1或EXT2基因突变所致。所有的软骨内化骨的骨骼均可发病，其中以四肢长管骨的干骺端最多见。

       Rothmund-Thomson综合征是常染色体隐性遗传病，具有皮肤异色病、身材矮小、幼年白内障、毛发稀少、光敏等表现。约1/3患者有局限性骨缺损，在四肢远端缺骨、骨发育不良或畸形，如指骨短或缺、跖骨裂开、或畸形、四肢两侧长度不等、盆骨、长骨有囊性损害等。

       Werner综合征是一种罕见的遗传性疾病，主要累及皮肤、结缔组织、内分泌、代谢系统、免疫系统和神经系统，以过早衰老、皮肤。眼、骨及内分泌功能障碍为特征，先天分泌功能紊乱在本征的发病中起重要作用。骨质疏松多见于四肢和脊柱，颅骨一般不受侵犯，X线片上骨质疏松呈弥漫性或局限性。可发生四肢骨关节炎、脊柱强直性畸形、足畸形等，肌腱和关节的钙化也常发生，肌腱韧带钙化多见于膝、踝和肘部。

3　小结

       随着人类对疾病的深入研究、新技术的应用，让我们对疾病的认识从形态学走向了蛋白质分子水平和基因水平，研究成果不断更新着人们对疾病的认识和理解。2020年第5版的WHO骨肿瘤新分类中对疾病的介绍更为细致，总体上分类更为简化，当然这一版本也不是完美的，存在一些争议的地方，如骨转移瘤归到骨的其他间叶性肿瘤，但骨的转移瘤大多来自上皮源性肿瘤，如各种癌的骨转移，这类肿瘤转移至骨是否可命名为间叶源性肿瘤值得商榷。骨内真的发生了脂肪肉瘤如何归类？再如骨的造血系统肿瘤没有包括白血病，白血病的肿瘤细胞也可像浆细胞肿瘤一样侵犯骨骼。诸如此类问题都需要在临床工作和基础研究中进一步认识、深入体会。