轻度认知障碍(mild cognitive impairment，MCI)是一种认知障碍症候群，特征是存在与年龄和教育程度不相符的认知功能下降，但基本日常生活不受影响^[1]。在五年的随访中，32%的MCI患者将发展为阿尔茨海默病(Alzheimer's disease，AD)^[2]。目前在AD治疗中，尚无可以减慢或阻止神经元损伤和破坏的药物，但在MCI阶段给予早期治疗^[3]，可能有助于维持或改善认知功能，减慢或停止AD进展^[4]。因此，寻找用于MCI诊断和进展监测的敏感影像标记物是非常重要的。

       脑白质微观结构的变化是MCI发生的早期事件，并对疾病进展起着重要作用^[5]。扩散磁共振成像(diffusion magnetic resonance imaging，dMRI)可以通过描绘脑组织中水分子的分布和运动特点来无创检测微观结构的变化^[6]。扩散张量成像(diffusion tensor imaging，DTI)、扩散峰度成像(diffusion kurtosis imaging，DKI)、自由水扩散磁共振成像(free-water diffusion magnetic resonance imaging，FW diffusion MRI)、神经突方向离散度和密度成像(neurite orientation dispersion and density imaging，NODDI)等磁共振扩散成像技术正被越来越多的应用于MCI的研究，为理解病理机制、辅助诊断、评估认知功能提供了新的视角。笔者就磁共振扩散成像技术在MCI中的相关研究进行综述。

1　磁共振扩散成像技术在MCI中的研究

1.1　扩散张量成像

       DTI是研究大脑微观结构的重要工具，它假设水分子为高斯分布，通过描绘三维组织中水分子的扩散运动来展现脑内白质纤维束的方向和完整性，提供高度特异性的解剖信息^{[7, 8]}。DTI参数包括分数各向异性(fractional anisotropy，FA)、平均扩散率(mean diffusivity，MD)以及轴向扩散系数(axial diffusivity，Da)、径向扩散系数(radial diffusivity，Dr)。其中FA代表了特定方向的扩散程度，可以用来衡量三个方向上的扩散差异^[9]。MD反映整体水平上水分子的受限和受阻情况。Da和Dr分别与轴突变性和髓鞘完整性相关^[10]。

       FA和MD是DTI技术评估白质束完整性和损伤程度的主要参数。Jung等^[9]应用DTI对MCI患者的微观结构改变进行研究，发现与正常对照组相比，MCI患者在扣带回、上纵束、下纵束等区域的FA值降低，MD值升高。参数变化的可能原因是胞体的丢失和轴突的解体导致微结构复杂性降低和细胞外扩散空间的增加。Liu等^[11]研究表明，FA值和MD值的显著变化在MCI患者主要位于穹隆、钩状束、胼胝体膝部。Brueggen等^[12]研究发现，MD在鉴别MCI组和正常对照组方面有较高的敏感性，左、右两侧海马的曲线下面积(area under the curve，AUC)分别为0.86和0.83。Yu等^[13]研究表明，MCI组和正常对照组之间的MD值、FA值都存在显著差异，但MD值的特异性更高。可能的原因是体素中交叉纤维的存在导致各向异性降低，限制了FA检测白质损伤的能力^[14]。据此，可以推测MD是相对于FA更可靠的检测微结构变化的参数。Sheelakumari等^[15]将DTI和磁共振波谱(magnetic resonance spectrum，MRS)应用于MCI的研究，结果表明，与单独的MRI模型相比，组合模型在对MCI组和正常对照组进行分类时具有更好的性能，其AUC、敏感度和特异度分别为0.89、93.9%和70%。Marzban等^[16]研究表明，MD值和灰质体积的联合应用可以提高诊断效能。提示多模态磁共振成像可以提高MCI诊断的可靠性和有效性。

       DTI在体内获得的组织学信息可以用于评估认知障碍的严重程度和监测疾病的进展。Kumar等^[17]研究表明MCI患者额叶、穹隆、胼胝体等区域的FA值与复合记忆、长时提取、抽象思维等神经表现相关，提示这些脑区的微观结构改变可能参与了MCI患者认知障碍的病理过程。Nowrangi等^[18]对正常对照组、MCI组和AD组患者进行为期12个月的纵向研究，发现穹隆和胼胝体压部的FA值和MD值在AD和MCI组之间存在稳定的差异；随访期内，MCI患者的穹隆MD值较FA值变化明显。Fletcher等^[19]在一项为期4年的纵向研究中发现，穹隆的体积和Da值与认知正常者向MCI或AD转化的风险相关，穹隆是连接海马、隔核和下丘脑乳头体的主要通路，并且与情节性记忆相关，据此推测穹隆的早期退化可能是疾病进展的早期预测因子。

       DTI是目前研究MCI最广泛的磁共振扩散成像技术，在分析脑白质的完整性方面具有重要作用。但它具有以下不足：首先，DTI技术不能描绘大脑复杂结构中水分子的非高斯扩散；其次，FA值与髓鞘完整性、轴突密度及直径、轴突膜通透性及体素内纤维的走向一致性等多种因素有关，缺乏组织特异性；再次，DTI模型只有一个组织隔室，自由水导致的部分容积效应会降低DTI参数对白质微结构变化的敏感性。

1.2　扩散峰度成像

       DKI技术的引入是为了量化水分子的非高斯扩散，更准确地描绘水分子在复杂微环境的扩散^[20]。峰度参数包括平均峰度(mean kurtosis，MK)、轴向峰度(axial kurtosis，Ka)、径向峰度(radial kurtosis，Kr)，参数变化取决于组织结构的复杂性^[21]。MK较FA的优势在于不依赖于组织结构的空间方向，对灰质等各向同性组织的敏感性更高^[22]。

       已经有研究利用DKI参数来检测MCI患者的灰质微观结构改变。Song等^[23]在体积正常的左侧海马检测到MCI组和正常对照组之间MK值的显著差异，提示DKI可以较常规MRI更敏感地检测微结构的改变。Gong等^[24]采用DKI研究了AD患者、MCI患者和正常对照组之间的灰质微结构差异，发现MK值在MCI患者的双侧海马、丘脑、壳核、苍白球显著降低，这可能与神经元的变性、凋亡和脱髓鞘等导致细胞复杂性的降低有关，提示DKI可以用来检测相对各向同性扩散环境中微结构的变化，同时额顶叶灰质的MK值与临床认知评分显著相关。Yuan等^[25]研究发现，MCI组患者在双侧颞叶灰质、海马、扣回带、丘脑、杏仁核和豆状核的峰度参数显著降低，MK值较FA值和MD值可以检测到更多与临床认知评分相关的区域。

       DKI技术也被用于研究MCI患者的白质微观结构改变。Yuan等^[25]研究发现，与正常对照组相比，MCI组峰度参数显著降低的区域主要包括胼胝体、扣带回、颞顶叶白质等。Falangola等^[26]研究表明，前放射冠的MK和Kr值在鉴别MCI组和正常对照方面的诊断效能较高，AUC分别为0.80和0.82。同时，Gong等^[27]的研究中，Ka是顶叶白质中唯一与简易智力状态检查量表(Mini-Mental State Examination，MMSE)评分显著相关的参数，提示DKI可以提供敏感的成像标志物来评估认知损害的严重程度。

       DKI通过量化水分子的非高斯扩散，可以较DTI更真实地反映MCI患者复杂组织环境中微结构的改变。但它存在以下不足：峰度参数的确切生物含义尚不清楚；DKI采集最少需要3个b值和15个扩散方向，较DTI的采集时间更长。

1.3　自由水扩散磁共振成像

       当感兴趣的体素中存在自由水时，部分容积效应会导致扩散信号的衰减，部分抵消DTI参数的组织特异性。为了消除自由水的干扰，Pasternak等^[28]提出了双张量模型——自由水扩散磁共振成像，自由水校正的DTI参数(FAT、MDT、DaT、DrT)可以区分组织自身的变化，同时自由水参数(free water，FW)可以量化自由水的体积分数。这项成像技术已经应用于正常衰老和许多神经系统疾病的研究^{[29, 30]}。

       Dumont等^[31]将自由水成像应用于认知障碍的研究，发现与正常对照组相比，MCI组的FW值增加。Ofori等^[32]研究发现，MCI组患者海马FW值与MMSE得分呈显著负相关。Ji等^[33]研究了54例MCI患者和46名AD患者的灰质体积、自由水成像参数，发现与体积萎缩相比，较高的FW值、较低的穹隆FAT值与MCI患者记忆障碍的相关性更强。Maier-Hein等^[34]利用自由水成像对MCI患者和正常对照组进行了为期36个月的纵向研究，寻找与疾病进展相关的微观结构改变，在转换为AD的MCI患者中可以检测到DrT的显著增加，而Dr没有明显变化，这是由于自由水校正的参数可以减少部分容积效应，提高了DTI参数反映微观结构改变的组织特异性。Albi等^[35]研究发现，自由水扩散磁共振成像可以降低DTI重测的重复性误差，这允许在评估疾病进展的研究中使用较小的样本量。

       自由水扩散磁共振成像通过分离体素中的自由水，可以较DTI更特异的表征MCI患者白质微结构的改变，并且自由水成像参数的采集可以使用现有的DTI序列，易于获得。自由水扩散磁共振成像模型的局限性是：首先，它没有考虑水分子扩散的非高斯部分；其次，它假设单个体素内只含有单根纤维，这会导致含有多根纤维的体素中对自由水参数的错误估计^[28]。

1.4　神经突方向离散度与密度成像

       Zhang等^[36]提出了神经突方向离散度与密度成像，能够区分神经突内、神经突外、脑脊液三种隔室中水分子的不同扩散方式，可以用于计算神经突的微观结构复杂性。NODDI提供的参数包括神经突密度指数(neurite density index，NDI)、方向分散系数(dispersion index，ODI)、脑脊液所占据体素的体积分数(isotropic water diffusion，Viso)。NDI代表神经突的体积分数，ODI代表神经突的弯曲和分叉度，能够分别分析神经突密度和离散度这两个影响FA的关键因素，对复杂的组织结构变化进行更精确的描述^[37]。Grussu等^[38]等研究表明ODI与组织学衍生的神经突方向分散具有良好的一致性。NODDI已经被用于正常衰老^[39]、MCI^[40]、AD^[41]等疾病的研究。

       Merluzzi等^[39]应用NODDI来研究年老伴随的脑微观结构改变，发现随着年龄增长，Viso值增加，额叶白质的NDI降低，并且参数值的变化与记忆力和执行功能测试中较差的表现相关。Ota等^[42]研究表明，与DTI相比，NODDI和DKI对随年龄增长的微观组织变化的敏感性更高。Vogt 等^[40]对MCI患者的NODDI参数进行了统计分析，在体积正常的颞叶、顶叶和后扣带回中观察到NDI值的显著降低，而上述区域是大脑淀粉样蛋白沉积最早的区域，提示NDI可以敏感地反映MCI相关的病理改变。Fu 等^[43]通过与传统DTI进行比较，评估了NODDI检测MCI微观结构变化的能力，发现MCI组在双侧上纵束、左侧钩状束、胼胝体压部的NDI值降低，并且胼胝体压部的NDI值与MMSE得分之间存在显著的相关性，而正常对照组和MCI组的FA值没有显著差异，说明NODDI可以较DTI更好地反映认知障碍的严重程度。需要进一步的纵向研究来表明NODDI在预测MCI转变为AD或跟踪疾病进展等方面的作用。

       NODDI提供了评估脑组织微观结构变化的新方法，可以区分DTI未定义的组织特征，如神经突密度、神经突方向离散度，但磁场强度对NODDI参数有显著影响，需要进一步研究在1.5 T和3.0 T磁场获取的NODDI参数的差异^[37]。

2　局限性与展望

2.1　局限性

       磁共振扩散成像技术可以提供与MCI的发生、发展相关的影像学标记物，是检测MCI患者微观结构变化的重要工具，但仍存在一些技术问题需要解决：(1)各个研究中所选用的b值不同，需要结合信噪比、图像质量和扫描时间进行优化；(2)不同研究机构使用的扫描仪器、成像参数和重建算法不同，可以通过建立规范的图像采集和后处理流程提高不同研究之间的可比性；(3)手动勾画感兴趣区的方法受主观因素影响大，可以使用半自动或自动的分割技术来提高成像参数的可重复性。

2.2　展望

       各种磁共振扩散成像技术都有自身独特的优势和相对的局限性，接下来的研究可以对不同的技术进行比较，寻找在检测MCI的微结构改变中更加敏感、稳定的参数以及参数和部位的组合；以卷积神经网络为主要手段的深度学习可以自动对图像进行高质量的特征提取，对于正常对照组和MCI组的分类具有较高的准确性，可以使用深度学习技术对MCI进行更深入的研究；多模态影像研究可以从多角度反映MCI的结构和功能异常，可以联合磁共振扩散成像、磁共振功能成像等多种技术为MCI的研究提供更加全面的信息。

3　结论

       磁共振扩散成像技术在探索MCI相关的病理机制、评估认知障碍严重程度、监测疾病进展等方面具有巨大潜力。目前尚无能够直接应用于MCI临床诊断的磁共振扩散成像技术，但我们相信随着影像技术的日渐完善和发展，磁共振扩散成像技术会成为MCI影像检查的重要工具。