乳腺癌具有高度异质性^[1]，其分子亚型与临床预后密切相关，不同的分子亚型具有不同的疾病发展过程和临床结果^{[2, 3]}。目前，临床跟据免疫组化方法，检测获得雌激素受体 (estrogen receptor，ER)、孕激素受体(progesterone receptor，PR)、人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2，HER-2)以及细胞增殖因子(Ki-67)表达情况，将乳腺癌分为4种类型，分别为Luminal A型、Luminal B型、HER-2过表达型及三阴性型乳腺癌。该分型方法主要是基于术前穿刺活检术或术后组织病理切片获得，其结果虽然准确，但为创伤性检查，同时也会受到穿刺部位、操作技术等因素的影响。而磁共振检查无创伤性，且软组织分辨率高，可以多参数成像，能够清晰显示病灶形态、血流动力学等特征。本研究旨在对比分析不同分子亚型乳腺癌的部分MRI影像表现特征，试图根据其MRI表现特征区分其分子亚型，为乳腺癌的早期诊断、确定个体化治疗方案以及预测预后提供一定的参考。

1 材料与方法

1.1 研究对象

       回顾性分析潍坊市中医院2016年1月至2019年9月进行乳腺磁共振检查并经病理确诊的256例女性乳腺非特殊浸润性癌患者。纳入条件为：①患者具有完整、清晰的MRI检查图像，所有患者进行常规乳腺MRI、扩散加权成像(diffusion-weighted imaging，DWI)、动态增强(dynamic contrast enhancement magnetic resonance imaging，DCE-MRI)等序列扫描；②检查之前未行穿刺活检等有创检查及任何治疗；③穿刺或手术距离乳腺MRI检查时间不超过2周；④具有完整的病理及免疫组化结果；⑤病变最大径＞5 mm。不符合上述条件的除外，其中10例患者因检查前进行过治疗或穿刺活检，6例患者因图像或病理资料不完整出组，最终入组240例患者(共243个病灶，其中3例患者为双侧乳腺病变)，均为女性，年龄28～74岁，平均年龄47.6岁。本研究经本院医学伦理委员会批准(批准文号：ZYYL03)，免除受试者知情同意。

1.2 设备与方法

       本研究采用GE Signa HDxt 3.0 T磁共振，16通道乳腺专用相控阵线圈，患者头先进，俯卧位，乳腺自然下垂，乳头居中。所有患者先行乳腺常规MRI检查，包括轴位T1WI、脂肪抑制T2WI及DWI序列，再行动态增强检查。动态增强检查前先行蒙片扫描，注射对比剂30 s后连续采集7个时相，每个时相扫描时间为60 s。采用双筒高压注射器经肘前静脉注射对比剂Gd-DTPA(0.1 mmol/kg，流率3.0 mL/s)，然后注射生理盐水15 mL，流率3.0 mL/s。

1.3 图像分析

       由两名具有5年以上乳腺MRI诊断经验的医师分别阅片，阅片前未知病理结果及患者资料。根据ACR BI-RADS标准对图像进行观察判断，意见不一致时进行协商后达成一致。

       肿瘤大小：由两位医生分别在其强化后图像上测量病灶最大径，然后取平均值。肿瘤形态：根据强化后形态把肿瘤分为肿块型和非肿块型，肿块型进一步分为圆形或卵圆形和不规则形。肿瘤边缘：分为清晰、不清晰和有毛刺。强化方式：首先根据肿瘤强化形态分为肿块强化及非肿块强化，肿块强化进一步分为有、无环形强化。乳腺背景实质强化：根据ACR BI-RADS标准将强化程度分为4级，＜25%的腺体增强定义为轻微强化、25%～50%为轻度强化、51%～75%为中度强化、＞75%为显著强化。病变时间-信号强度曲线(time-signal intensity curve，TIC)：在病灶强化最明显的区域勾画出ROI，兴趣区体素≥5，绘制出TIC并分为三型：I型(渐进型)、Ⅱ型(平台型)、Ⅲ型(廓清型)。瘤周水肿：在T2WI图像上，肿瘤周围腺体组织呈高信号。腋窝肿大淋巴结：根据MRI表现观察腋窝是否有短径＞1 cm的肿大淋巴结，然后根据术后病理结果，统计乳腺癌患者是否有淋巴结转移。

1.4 免疫组化及分子分型判断标准

       采用免疫组化法检测患者ER、PR、HER-2及Ki-67。根据美国临床肿瘤学会^[4]定义方法，侵袭性阳性肿瘤细胞核≥1%定义为ER及PR阳性，反之为阴性。HER-2表达阳性定义为HER-2表达评分+++，HER-2表达阴性定义为评分0和+；HER-2评分为++，需要进一步行FISH法检测，根据检测后结果，若基因扩增定义为HER-2阳性，反之为阴性。根据2017年St Gallen专家共识会议标准^[5]，将乳腺癌分为4种不同的分子亚型，分别为Luminal A型、Luminal B型、HER-2过表达型及三阴性型乳腺癌。

1.5 统计学处理

       采用SPSS 19.0软件对数据进行分析。计数资料间比较采用χ2检验和Fisher确切概率法，用交叉列联表方法分析其相关性，并根据列联系数(C值)进行判断：C＜0.4为低度相关，0.4≤C＜0.7为中度相关，C≥0.7为高度相关。P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 不同分子亚型乳腺癌患者的基本信息

       240例患者均为非特殊类型浸润性乳腺癌，Luminal A型50个病灶(20.6%)，Luminal B型144个病灶(59.3%)，HER-2过表达型24个病灶(9.9%)，三阴性25个病灶(10.3%)。绝经前140例，绝经后100例。

2.2 不同分子亚型乳腺癌与MRI影像表现特征之间的关系

       依据2017版乳腺磁共振检查及诊断规范专家共识^[6]对不同分子亚型乳腺癌的MRI表现特征进行描述，结果见表1。

       由表1可知，4种分子亚型乳腺癌病灶大小差异具有统计学意义(C=0.197，P=0.021)，在≤2 cm的乳腺癌中，Luminal A型占70%(见图1)，所占比例明显大于其他3组乳腺癌；而病变＞2 cm乳腺癌，HER-2过表达型乳腺癌比例在4组乳腺癌中最高(62.5%)。不同分子亚型乳腺癌形态差异具有统计学意义(C=0.247，P=0.015)，非肿块型病变最多见于HER-2过表达型乳腺癌(41.7%)(见图2)，而三阴性乳腺癌多表现为圆形或卵圆形肿块(84%)(见图3)。不同分子亚型乳腺癌的MRI强化方式具有统计学意义(C=0.251，P=0.012)，4种分子亚型乳腺癌中三阴性乳腺癌表现为环状强化的比例最高(64%)(见图3)，HER-2过表达型表现为环形强化比例最低(25%)。不同分子亚型乳腺癌TIC曲线类型差异具有统计学意义(C=0.253，P=0.011)。Ⅲ型TIC曲线最多见于三阴性乳腺癌(92%)，而在Luminal A型中所占比例最低(68%)(见图1)；5.6%的Luminal B型乳腺癌表现为Ⅰ型TIC曲线，其他三型均未表现为Ⅰ型TIC曲线。不同分子亚型乳腺癌的部分伴随征象亦具有统计学意义：瘤周水肿(C=0.233，P=0.003)，腋窝肿大淋巴结(C=0.189，P=0.029)。瘤周水肿更常见于三阴性乳腺癌(52%)(见图3)，Luminal A型乳腺癌较少见到瘤周水肿(其出现率为18%)。Luminal B型及HER-2过表达型乳腺癌患者(见图2)具有腋窝肿大淋巴结的比例分别为45.8%、50%，明显高于Luminal A型(34%)及三阴性(32%)乳腺癌患者。不同分子亚型乳腺癌患者绝经状态、MRI图像边缘及乳腺背景实质强化 (background parenchymal enhancement，BPE)表现无统计学意义(P＞0.05)。

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图1  女，60岁，右乳Luminal A型乳腺癌。A：DCE-MRI病变为卵圆形环形强化，边界清晰；B、C：TIC曲线为Ⅱ型
图2  女，30 岁，左乳HER-2 过表达型乳腺。A：DCE-MRI 显示病变为非肿块强化；B：左侧腋窝可见明显增大淋巴结；C：T2WI 压脂序列瘤周可见高信号水肿区(箭)；D、E：TIC 曲线为Ⅲ型
图3  女，37 岁，左乳三阴性型乳腺癌。A：T2WI 压脂序列瘤周可见高信号水肿区(箭)；B：DWI 呈环形高信号(箭)；C：DCE-MRI 显示病变为类圆形肿块、环形强化；D、E：TIC曲线呈Ⅲ型
Fig. 1  Female, 60 years old, Luminal A breast cancer in the right breast. A: The lesion of DCE-MRI was rim enhancement with clear boundary; B, C: TIC curve was type II.
Fig. 2  Female, 30 years old, HER-2 overexpression breast cancer in the left breast. A: DCE-MRI showed non mass like enhancement; B: Enlarged lymph nodes were found in the left armpit; C: On T2WI, hyperintense edema was found around the tumor; D, E: TIC curve was type Ⅲ.
Fig. 3  Female, 37 years old, triple negative breast cancer in the left breast; A: On T2WI, hyperintense edema was found around the tumor; B: DWI showed ring high signal; C: DCE-MRI showed that the lesion was round like masse and rim enhancement; D, E: TIC curve was type Ⅲ.

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表1  不同分子亚型乳腺癌的MRI表现特征
Tab.1  MRI features of breast cancer with different molecular subtypes

3 讨论

3.1 乳腺癌不同分子亚型及临床意义

       乳腺癌具有复杂生物学行为，这是因为其内部基因表型具有异质性^[1]。在临床工作中，部分乳腺癌患者的临床分期和治疗方案虽然相同，但却具有不同的治疗反应和预后^[7]。St Gallen 2017共识^[5]根据免疫组织化学结果，即ER、PR、HER-2、Ki-67表达水平，将乳腺癌分为4种分子亚型，并且根据其分子分型制定个体化治疗方案。Luminal A型及Luminal B型标准治疗为内分泌治疗，通常预后较好。HER-2过表达型预后较Luminal型差，通常通过分子靶向联合化疗进行治疗。三阴性乳腺癌恶性程度最高，预后较差，研究认为其对新辅助化疗敏感^[7]。

3.2 乳腺癌分子分型与其MRI表现

       近年来，有关不同分子亚型乳腺癌MRI影像表现的研究所得出的结论并不一致，部分学者^[8]认为肿瘤形态及乳腺BPE可用于区分乳腺癌分子亚型，另有部分学者研究发现^[9]不同分子亚型乳腺癌形态、边缘及强化方式差异具有统计学意义。

       肿瘤大小与肿瘤预后有一定的关联。肿瘤越大，向远处转移的风险越高，预后越差。根据乳腺癌TNM分期标准，T1期与T2期区别主要为肿块最大径是否超过2 cm，所以本研究按照肿块最大径是否超过2 cm把所有病例分为两组。在本研究中，＞2 cm 的病变以HER-2过表达型所占比例最高(62.5%)，明显高于Luminal A型(30%)，而与Luminal B型(51.4%)及三阴性(56%)乳腺癌＞2 cm比例无显著差异。可能与HER-2的过度表达有关，其可抑制肿瘤细胞凋亡，并且诱导肿瘤供血动脉生成，从而促进肿瘤的生长、侵袭和转移^[10]。

       Bae等^[11]研究结果表明，不同分子亚型乳腺癌形态、边缘及强化方式差异具有统计学意义，并且三阴性乳腺癌更多的表现为类圆形、边界清楚等相对良性的MRI形态特征。文洁等^［12］研究发现，环形强化多见于三阴性乳腺癌。本研究结果与上述报道基本一致，84%的三阴性乳腺癌表现为类圆形，64%表现为环形强化。可能与三阴性乳腺癌恶性程度高，生长速度快，从而易出现中央坏死有关。而HER-2过表达型乳腺癌多为非肿块(41.7%)、非环形强化(66.7%)。虽然本研究显示不同分子亚型乳腺癌的边缘特征差异无统计学意义(P＜0.05)，但是在三阴性乳腺癌中，48%表现为边缘清晰，与HER-2过表达型及Luminal B型相比，比例较高。这与王琪等^[13]研究结果一致，可能与三阴性乳腺癌侵袭性高，边缘微血管密度高、纤维增生有关^[14]。

       本研究结果表明不同分子亚型乳腺癌BPE差异无统计学意义，可能与未根据患者年龄、月经周期进行详细分组有关。乳腺状态和年龄、月经周期等息息相关，是一个终生不断变化的器官。研究显示^［15］月经周期的第7～14天乳腺BPE最低，并且绝经后女性乳腺BPE显著低于绝经前，所以不仅不同的患者其BPE程度不一，同一患者BPE也不断变化。

       Kawashima等^［16］研究认为不同分子亚型乳腺癌TIC曲线差异具有统计学意义。Luminal A型易表现为Ⅱ型TIC曲线，而HER-2过表达型及Luminal B型乳腺癌更易表现为Ⅲ型TIC曲线。另有部分学者^［17］研究认为三阴性与非三阴性乳腺癌TIC曲线类型差异无统计学意义。本研究结果显示4类分子亚型乳腺癌都更常表现为Ⅲ型TIC曲线，而Ⅱ型TIC曲线更多见于Luminal A型乳腺癌(32%)。这与Navarro等^[18]研究结果一致，可能与Luminal A型乳腺癌恶性程度相对较低，肿瘤内新生血管较少有关。

       瘤周水肿可能与肿瘤新生血管的形成及肿瘤向周围间质侵犯有关^[19]。本研究结果显示，HER-2过表达型及三阴性乳腺癌相较Luminal型乳腺癌，具有更高的瘤周水肿出现率，可能与其恶性程度较高，易向周围侵犯有关。淋巴结转移与乳腺癌的治疗与预后具有重要的关系，本组病例Luminal B型和HER-2过表达型乳腺癌共168个病灶，MRI发现78例具有短径大于1 cm的肿大淋巴结，对照病理有70例出现了淋巴结转移，与王婷婷等^[20]研究结果类似。本研究显示HER-2过表达型及Luminal B型乳腺癌更易出现腋窝肿大淋巴结，这可能与其更易通过淋巴结转移，而三阴性乳腺癌易通过血液循环远处脏器转移有关^{[21, 22]}。

       本研究具有一定的局限性。首先，本研究为回顾性研究，且仅对进行乳腺MRI检查的患者而不是所有乳腺癌患者进行了征象分析，因此，可能会造成各亚型乳腺癌比例分布的偏倚。其次，本研究没有将乳腺癌超声、钼靶及DWI序列的一些表现特征(如钙化等)考虑其内。另外，本研究样本量相对较小，各分子亚型乳腺癌病例数分布不平衡，在以后的工作中可以扩大样本量进一步进行研究。

       综上所述，本研究显示不同分子亚型乳腺癌部分MRI表现具有一定差异性，乳腺癌MRI影像表现特征对初步预测分析其分子亚型具有一定的帮助。这对临床确定个体化治疗方案及预测预后具有一定的意义。