肾血管平滑肌脂肪瘤(angiomyolipoma，AML)是最常见的肾脏良性肿瘤^［1］，治疗仅推荐在经过慎重选择的患者中进行^［2］。肾细胞癌是最常见的肾脏恶性肿瘤^［3］，常用的治疗方法有手术干预和消融疗法等^［2］。对AML的正确诊断至关重要的是识别肿瘤内脂肪^［4］。然而，3%～4%的AML在断面图像上检测不到脂肪^［5］，被称为乏脂血管平滑肌脂肪瘤(angiomyolipoma without visible fat，AMLwvf)，其影像表现类似肾癌，常导致不必要的切除^［6］。因此，术前正确区分AMLwvf和肾癌十分重要。

       然而，穿刺活检结果可能不准确^［7］。CT在诊断AMLwvf中仅具有中等敏感性(67%)^［8］；磁共振化学位移成像的鉴别价值存在争议^［9］；其他磁共振序列也很难实现区分，包括扩散加权成像^［10］、T2加权成像^［11］和增强模式^［12］。目前，基于磁共振图像的纹理分析或机器学习鉴别AMLwvf和肾癌的研究很少，本研究旨在通过磁共振T2WI来探索是否存在能鉴别二者的影像组学特征独立预测因子，同时使用多特征建立机器学习模型，并评价其预测效能。

1 材料与方法

1.1 研究对象

       回顾性收集中国人民解放军总医院2012年12月至2017年12月经病理证实的肾血管平滑肌脂肪瘤、肾透明细胞癌、乳头状肾细胞癌和肾嫌色细胞癌。本研究经解放军总医院第一医学中心伦理委员会批准，因属回顾性研究，免除签署知情同意书。

       纳入标准：(1)术前在本院接受肾脏磁共振检查；(2)均在3.0 T磁共振设备下进行检查。排除标准：(1)术前接受过干预治疗的患者，如介入治疗等；(2)既往有肾脏肿瘤手术史，本次为同侧或对侧复发的患者；(3)囊性肿块(强化的组织成分小于25%)^［13］；(4)MRI图像存在呼吸运动等伪影；(5)病灶直径小于两倍层厚(1.2 cm)的肿瘤；(6)磁共振化学位移图像(同反相位图像)显示存在脂肪的血管平滑肌脂肪瘤。

       患者入组：共纳入肾乏脂血管平滑肌脂肪瘤20例、肾透明细胞癌1869例、乳头状肾细胞癌156例和肾嫌色细胞癌105例。为匹配4种肿瘤的样本量^{［14, 15］}，随机选择了肾透明细胞癌20例、乳头状肾细胞癌20例、肾嫌色细胞癌20例，共纳入研究对象80例。AMLwvf组：男6例，女14例，发病年龄26～70岁，平均年龄(44.9±12.2)岁，病灶大小13.3～84.1 mm，平均大小(35.3±22.5) mm；肾癌组：男37例，女23例，发病年龄25～78岁，平均年龄(52.7±12.4)岁，病灶大小18.7～92.0 mm，平均大小(42.7±19.8) mm。

1.2 检查方法

       所有患者均行肾脏磁共振平扫或平扫及增强扫描。扫描仪为GE Discovery MR750 3.0 T和GE Signa HDx 3.0 T。检查前需禁食6～8 h。两台扫描仪扫描序列和参数一致，扫描范围覆盖全肾脏。本研究使用序列包括：(1)轴位呼吸触发脂肪抑制快速自旋回波T2WI序列，扫描参数TR：2000～6000 ms，TE：80～130 ms，回波链长度：8～16，矩阵：320×224，层厚：6 mm，层间距：0.6 mm，FOV：360 mm×360 mm至400 mm×400 mm；(2)横轴位T1WI同反相位序列，TR 4.1 ms，TE 1.2 ms、2.4 ms，矩阵256×192，加速因子2，层厚、层间距、FOV同上；(3)轴位增强T1WI：TR 2.8 ms，TE 1.3 ms，矩阵288×180，层厚6 mm，层间距，FOV 340 mm×340 mm至400 mm×400 mm。

1.3 病理评价

       所有入组的肾脏肿瘤标本均由一位专门从事泌尿系统疾病病理研究的病理科医生在不知道影像和病理诊断结果的前提下，根据2016版WHO肾脏肿瘤分类系统^［16］进行回顾性分析，对肿瘤的病理诊断进行再次确认。

1.4 图像处理和特征提取

       将所有轴位DICOM格式的T2WI匿名导入放射组学云平台V2.1［汇医慧影科技(北京)有限公司］。由两名放射科医生(观察者1和观察者2，分别拥有5年和9年腹部影像诊断经验)将图像进行逐层勾画以分割肿瘤。肿瘤分割遵循的共同原则(图1)：(1)勾画肿瘤所有层面ROI，以便云平台生成感兴趣容积(volume of interest，VOI)，对病灶最上和最下的两个层面不做勾画，以尽可能减小部分容积效应的影响；(2)ROI边缘距离病灶边缘2 mm，以保证ROI内全部是肿瘤组织。逐层勾画完成后，云平台自动整合多层ROI信息，生成肿瘤的VOI信息，通过VOI信息进行特征提取。每个VOI均提取出93个原始特征，包括5大类：(1)一阶统计量(first order statistics，n=19)；(2)基于形状的特征(shape features，n=15)；(3)灰度共生矩阵(gray-level co-occurrence matrix，GLCM，n=27)；(4)灰度游程矩阵(gray-level run-length matrix，GLRLM，n=16)；(5)灰度区域大小矩阵(gray-level size zone matrix，GLSZM，n=16)。

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图1  手工分割ROI示例。A：乏脂血管平滑肌脂肪瘤(AMLwvf)；B：肾透明细胞癌(clear cell RCC)；C：乳头状肾细胞癌(papillary RCC)；D：肾嫌色细胞癌(chromophobe RCC)
Fig. 1  Examples of ROI drawn manually. A: Angiomyolipoma without visible fat; B: Clear cell RCC; C: Papillary RCC; D: Chromophobe RCC.

1.5 特征分析和建立模型

1.5.1 单特征分析

       通过非参数检验在93个特征中寻找AMLwvf和肾癌间存在差异的特征。通过比较ROC曲线下面积，选择差异性最大的特征作为最佳特征，并进行诊断效果评价。

1.5.2 多特征建模

       使用IBM SPSS Modeler 18.0版本。采用决策树C5.0算法建模，过程如下：(1)特征初筛：运行软件特征选择节点，分界值设为0.99，分类基础为皮尔逊；(2)特征排序：用初筛的特征运行决策树C5.0节点，计算这些特征相对重要性并排序；(3)确定子集：使用最重要的前2、3、4和5个特征分别组成4个特征子集；(4)模型建立：利用这4个特征子集分别建立决策树C5.0模型。建模参数如下：输出类型为“决策树”；使用“组符号”；使用和不使用增强分别建模；使用交叉验证，设定为80折(留一交叉验证)；修剪纯度为75，并同时使用全局修剪；每个子分支的最小记录数为2；(5)模型评价：比较各模型留一(80折)交叉验证的准确性，准确度最高模型为最终模型，并通过最终模型的ROC曲线来评估模型。

1.6 统计学分析

       使用SPSS 24.0软件进行统计学分析。采用Kruskal-Wallis检验评估肾癌亚型(肾透明细胞癌、乳头状肾细胞癌和肾嫌色细胞癌)之间的潜在差异。Mann-Whitney U检验比较AMLwvf和肾癌各影像组学特征值的差异。本研究采用P＜0.05(双侧检验)作为有显著统计差异的标准，采用逐步的霍尔姆-班费罗尼过程^［12］来抵消由多次比较引起的I型统计错误的可能性。组内相关系数(intraclass correlation coefficient，ICC)来评价观察者间(观察者1和观察者2)的信度，ICC＞0.75时，认为两个观察者分割肿瘤得到的特征值有较好的一致性，再将两位观察者测得的数据取平均值作为最终分析数据。使用MedCalc 19.0.7版本绘制ROC曲线，通过最大约登指数确定最佳界值，并进行诊断效能评价。

2 结果

       两位观察者间的ICC值介于0.823～0.975，一致性较好。克鲁斯卡尔-沃利斯检验显示所有特征在肾癌各亚型之间没有区别(P＞0.05)，因此将3种肾癌亚型合并成为一个肾癌组^［12］进行后续纹理分析和建模。将曼惠特尼-U检验生成的所有P＜0.05的特征运用逐步的霍尔姆-班费罗尼过程后，得到4个有显著统计差异的特征，分别是最小灰度、第10百分位数、差方差、对比度，详见表1和图2。其中最小灰度的AUC最大(0.888)，确定为最佳特征。最小灰度的最大约登指数为0.683，最佳界值为192.50，以此界值诊断肾血管平滑肌脂肪瘤的敏感度为80.00%，特异度为88.33%，阳性预测值为69.57%，阴性预测值为92.98%，准确性为86.25%。其他特征的诊断效能见表2。

       运行“特征选择”节点后，筛选出29个特征。用这些特征运行决策树C5.0节点，获得了特征的相对重要性排序，重要性前5位的特征排序依次为：差平均、第10百分位数、平面度、平均灰度和表面积-体积比。分别使用最重要的前2、3、4和5个特征组成的特征子集建模(使用或不使用增强)，共生成8个模型。留一交叉验证结果显示前2个特征组成的子集在使用增强算法时所建立的决策树C5.0模型预测准确性最高，达95.0%，确定为最终模型，该模型AUC为0.950，诊断血管平滑肌脂肪瘤的敏感度为90.00%，特异度为100%，阳性预测值为100%，阴性预测值为96.77%，准确度为97.5%。其他7个模型的诊断效能和交叉验证结果详见表3，评估最终模型的ROC曲线见图3。

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图2  AMLwvf组和肾癌组间有统计差异特征的ROC曲线
图3  区分AMLwvf组和肾癌组的最佳决策树C5.0最终模型的ROC曲线
Fig. 2  ROC curves of features with statistical difference between AMLwvf group and renal cell carcinoma group
Fig.3  ROC curves of optimum decision tree C5.0 model for distinguishing AMLwvf group and renal cell carcinoma group

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表1  AMLwvf组和肾癌组间有统计学差异的特征[M(IQR)]
Tab. 1  Features with statistical difference between AMLwvf group and renal cell carcinoma group [M(IQR)]

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表2  AMLwvf组和肾癌组间有统计学差异特征的ROC曲线分析结果
Tab. 2  The results of ROC curve analysis of features with statistical difference between AMLwvf group and renal cell carcinoma group

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表3  基于T2WI特征鉴别AMLwvf和肾癌的决策树C5.0模型及其效能评价
Tab. 3  Decision tree C5.0 model based on T2WI features for distinguishing AMLwvf and renal cell carcinoma and its effectiveness evaluation

3 讨论

3.1 研究背景和目的

       术前准确区分AMLwvf和肾癌常常是具有挑战性的，这导致了2%～6%的被手术切除的肾脏实性肿块是AML^［17］。AMLwvf缺乏具有特征性的脂肪组织，使其CT和磁共振图像表现类似肾癌，因此主观判读断层图像很难实现准确鉴别。本研究以T2WI为基础，分析了影像组学特征和决策树C5.0模型对于区分AMLwvf和肾癌的效能。

3.2 单因素分析

       在单因素分析筛选的4个特征中，特征“最小灰度”的AUC最大(0.888)，区分AMLwvf和肾癌的准确性达到86.25%，但诊断AMLwvf阳性预测值偏低(69.57%)，这可能与AMLwvf组和肾癌组之间样本量差异有关。

3.3 多特征建模

       在多特征建模分析中，本研究采用的模型为决策树，算法为C5.0，目前该算法已应用于医学领域的研究^［18］。相比其他决策树算法(如ID3算法和C4.5算法)，决策树C5.0算法具有更高的执行效率、在缺少数据及输入字段多时表现稳健、强大的增强方法来提高分类准确性以及模型规则简明易懂等优势。因此，决策树C5.0算法特别适用于样本量较少和(或)特征较多的情况。

       本研究通过决策树C5.0算法共产生8个模型，其中特征差平均和第10百分位数组成的子集在使用增强方法生成模型时，准确度达到97.5%。留一交叉验证显示准确性仅略有下降，为95.0%。有研究指出将交叉验证过程应用于纹理分析可以对实际错误率提供充分的评估^［12］。交叉验证用于机器学习中泛化误差的估计和算法性能的比较^［19］。故交叉验证结果可能说明本研究建立的决策树C5.0模型具有很好的泛化能力。

3.4 结果比较及分析

       过去已有基于CT和磁共振图像进行的纹理分析和机器学习的研究来解决同样的临床问题。本研究建立的决策树模型在敏感度、特异度和准确度上较You等^［20］的研究结果(分别为82%、76%和85%)有明显提高。Li等^［21］通对ADC图纹理分析来区分AMLwvf和肾癌，获得的AUC、敏感度和特异度分别为0.854、78.8%和81.5%，本研究结果较之具有较大优势。

       本研究结果较好，原因之一可能是研究采用的图像为T2WI，因为T2WI上AMLwvf的信号强度显著低于非AMLwvf的信号强度^［22］，这可能与AMLwvf中平滑肌成分有关^［23］。T2WI的影像组学特征，尤其是一阶统计量特征，很可能显示出这种肿瘤间的信号差异，从而有助于AMLwvf与肾癌的鉴别。如本研究单因素和多因素分析过程中筛选出的特征“最小灰度”及“平均灰度”代表VOI内最低和平均灰度水平，或可反映肿瘤间T2WI信号强度差异。本研究全部采用脂肪抑制的T2WI。Semelka等^［24］指出，脂肪抑制技术可能改善腹部磁共振图像，并在评估疾病方面提供更大的信心。抑制腹部脂肪信号强度是必要的，因为：(1)脂肪会产生相位伪影，从而降低图像质量^［25］；(2)脂肪会引起化学位移伪影^［26］，这对于评估外生肾肿瘤的边缘会造成困扰。因此脂肪抑制的T2WI较普通T2WI更适合肾脏肿瘤的纹理分析，从而可能进一步提高了鉴别准确性。

3.5 存在的不足

       (1)由于AMLwvf发病率低，导致本文样本量偏少，今后会尝试多中心研究以进一步扩充样本量；(2)虽然所有病例图像均来自相同厂商(GE)和场强(3.0 T)的设备，并且全部采用相同的参数扫描，但不确定同一厂商不同型号的设备是否会影响影像组学特征；(3)病灶分割时，每层ROI从病灶边缘向内收2 mm，且病灶最上和最下层面不勾画，导致边缘部分肿瘤信息丢失；(4)本研究仅使用T2WI建立预测模型，但预测能力较好(交叉验证准确率已达95%)，以后会探索多序列建模是否会进一步提升诊断效能。

       综上，本研究基于T2WI探索了单特征和决策树C5.0模型对于区分和预测AMLwvf和肾癌的效能。单特征分析诊断AMLwvf的准确性较好。特征差平均和第10百分位数建立的决策树C5.0模型获得了很好的诊断效能，尤其是诊断AMLwvf的特异性和阳性预测值达100%，因此该预测模型有较高的临床应用推广价值。