自1817年由James Parkinson 医生发现以来，帕金森病(Parkinson's disease，PD)已成为了目前最常见的运动障碍性疾病^[1]。这种疾病在工业化国家的发病率约0.3%，且60岁以上人群发病率约1%，目前认为平均发病年龄在60～65岁^{[2, 3, 4]}。帕金森病是一种慢性、进展性疾病，其临床表现包括运动和非运动性症状，如静止性震颤、步态不稳、僵硬、姿势障碍以及神经功能障碍等，并在疾病的进展中伴随着认知障碍及痴呆的发生^{[5, 6]}。这些症状将会导致患者生活质量下降，进而使家庭和社会承受巨大负担。目前，帕金森病主要的临床诊断依赖于临床症状和体格检查，常用的方法是量表打分法，即MDS-UPDRS (MDS-unified Parkinson's Disease Rating Scale)^[7]。但不同评分者会使评分结果存在主观偏差的潜在可能性。Bernheimer等^[8]研究表明，在帕金森病患者出现临床症状之前，已经有70%～80%的纹状体神经末梢的多巴胺神经元和50%～60%的黑质致密部的多巴胺神经元损伤。因此研究帕金森病的影像生物标记，尤其能够反映其临床前期改变至关重要，这对临床医生和影像科医生来说都是巨大的挑战^[9]。

       目前针对帕金森病的影像学检查方法主要为磁共振成像、PET、SPECT、经颅超声和一站式CT扫描几种^[10]。以往的磁共振成像的生物学标记主要包括结构成像、形态及信号变化评估、铁沉积评估、功能成像、分割和体积定量测量、弛豫值测定、磁化转换率和扩散指数等，但目前对帕金森病的定量研究仍然很匮乏^[11]。合成磁共振成像(synthetic MRI)是一种新的磁共振影像技术，可以在一次扫描中同时提供弛豫值定量与多种合成的对比权重图像^[12]，并实现脑灰质、脑白质、脑脊液及髓鞘的自动分割与体积测量^[13]。Warntjes等^[12]研究表明，合成磁共振成像方法可在仅5 min时间内实现对全脑进行高清定量T1和T2弛豫值、PD和B1场的计算。现在的研究已对脑分割有了比较明确的方法。但是对比目前比较常用的几种分割方法中，合成磁共振成像具有以下几个优势：①在3.0 T机器中，它自动分割准确性的可重复性最好^[14]；②它是与手动分割的可匹配性最高的^[15]；③它可以最大程度减少1.5 T和3.0 T机器对全脑体积分割的差异^[16]；④它比手动分割节省时间，每个后处理大约只需1 min。Tanenbaum等^[17]研究证实，合成磁共振成像和常规磁共振成像具有相似的诊断效能，并且进一步在脑退行性疾病、多发性硬化、脑转移、Sturge-Weber综合征、特发性正常压力脑积水及增龄等研究中得到证实^{[18, 19, 20]}。

       本研究旨在使用合成磁共振成像方法，定量探讨帕金森病患者与正常对照者的全脑差异。根据以往对于帕金森病的影像研究^{[10, 11，21]}，推测帕金森病患者与正常对照组相比，会有全脑容积值和弛豫值的差别，可以此结果作为临床诊断的一项参考依据。

1 材料与方法

1.1 受试人群

       本研究经北京医院伦理委员审查通过，伦理审查批件号：2019BJYYEC-158-02，每位患者及正常对照者均签署知情同意书。本试验为前瞻性研究，共收集临床诊断为帕金森病患者28例［男17例，女11例，年龄(67±11)岁］及正常对照组28例［男12例，女16例，年龄(68±9)岁］。帕金森病患者入组标准为：按照中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组制定的《中国帕金森病的诊断标准(2016版)》，由一位经验丰富的神经病学家对帕金森病患者进行诊断，评估前12 h内停止服用多巴胺类药物。正常对照者入组标准：①年龄选择与病例组相匹配，男女不限，汉族，右利手；②身体健康，近1年头部CT或磁共振检查仅提示老年性脑改变，无大面积梗死灶；③可耐受磁共振检查。排除标准：①中风史、头外伤史；②曾服用抗多巴胺药物；③中枢神经系统感染、其他神经或精神疾病；④头磁共振检查显示组织病变或脑积水；⑤磁共振图像质量差者。

1.2 磁共振图像采集

       所有数据都是在GE 3.0 T磁共振扫描仪(SIGNA Pioneer，GE Healthcare，Milwaukee，WI，USA)上收集。所有帕金森病患者及正常对照组均扫描合成磁共振成像(MAGnetic resonance imaging compilation，MAGiC)序列。扫描参数：FOV=240 mm×240 mm，矩阵=320×256，层厚/层间距=4/0.5 mm，层数=32，TR=4819 ms，TE=21.5/86.1 ms，TI=160/760/2270/4680 ms，扫描时长4 min 49 s。

1.3 数据分析

       将所收集得到的图像数据使用SyMRI 8.0后处理软件(SyntheticMR，Linköping，Sweden)对合成磁共振成像的原始数据进行进一步处理，以自动生成弛豫值及脑分割结果。自动计算获得每一层面与全脑的体积定量参数，包括白质体积(white matter volume，WMV)、灰质体积(gray matter volume，GMV)、脑脊液体积(cerebral spinal fluid volume，CSFV)、髓鞘体积(myelin volume，MYV)、脑实质体积(brain parenchymal volume，BPV)、颅内体积(intracranial volume，ICV)。用所得到的白质体积、灰质体积、髓鞘体及脑脊液积除以脑实质体积得到白质分数(white matter fraction，WMF=WMV/BPV)、灰质分数(gray matter fraction，GMF=GMV/BPV)、髓鞘分数(myelin fraction，MYF=MYV/BPV)和脑脊液分数(cerebral spinal fluid fraction，CSFF=CSF/ICV)。弛豫值定量参数包括T1、T2和质子密度(proton density，PrD)值则另外使用自行编写的MATLAB代码进行计算，计算方法为，以部分容积超过95%对应组织(白质、灰质或脑脊液)的所有体素作为蒙片，并计算此蒙片中的定量参数平均值，最后得到相应的白质、灰质或脑脊液的T1、T2和PD值。

1.4 统计学方法

       通过SPSS Statistics软件，版本23.0 (IBM，Armonk，NY，USA)进行数据统计分析。计量资料采用平均值±标准差表示。使用独立样本t检验来评估帕金森病组和正常对照组间体积值、体积分数、弛豫值定量参数和年龄的差异。用卡方检验来评估两组之间的性别差异。均以P＜0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

       帕金森病患者及正常对照组间的年龄(P=0.587)与性别(P=0.181)差异无统计学意义。帕金森病患者病程范围为1～16年，中位病程时间为6年，UPDRS (the Unified Parkinson's Disease Rating Scale)评分平均值为(43.6±28.2)分。

       体积值方面，发现帕金森病患者的WMV (P=0.005，t=-0.667)和MYV (t=2.776，P=0.008)显著高于正常对照组。GMV、CSFV、BPV及ICV在两组间则无统计学差异。见表1，图1、2。

       体积分数方面，帕金森病患者的WMF (t=3.303，P=0.002)及MYF (t=3.126，P=0.003)显著高于正常对照组；GMF (t=-4.038，P=0.000)则显著低于正常对照组。CSF在两组间无统计学差异。见表1，图2。

       弛豫值方面，帕金森病患者的白质T1 (t=-2.036，P=0.047)、灰质PrD (t=-1.874，P=0.066)及脑脊液PrD(t=-2.229，P=0.030)显著低于正常对照组，而灰质T1 (t=2.292，P=0.026)和灰质T2 (t=2.872，P=0.006)显著高于正常对照组。脑脊液T1、白质T2、脑脊液T2及白质PrD在两组间则无统计学差异。见表2，图3。

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图1  帕金森病与正常对照组的髓鞘体积对照图。绿色到黄色表示髓鞘含量由低到高，根据后处理软件自动计算得出的每个层面的髓鞘值显示，相同层面的帕金森病患者的髓鞘体积值高于正常对照 图2　帕金森病与正常对照组体积值(A)和体积分数(B)的比较
Fig. 1  Comparison of myelin volume maps between Parkinson's disease and normal control groups. Color from green to yellow indicate the amount of myelin volume from low to high, and the patient with Parkinson's disease has higher myelin volume than normal control. Fig. 2　Comparison of the volume value (A) and volume fraction (B) of Parkinson's disease and the normal control group.

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图3  帕金森病与正常对照组的弛豫值比较
Fig. 3  Comparison of relaxation values between Parkinson's disease and normal control group.

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表1  帕金森病与正常对照组体积值和体积分数比较
Tab. 1  Comparison of the volume value and volume fraction of Parkinson's disease and the normal control group

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表2  帕金森病与正常对照组的弛豫值比较
Tab. 2  Comparison of relaxation values between Parkinson's disease and normal control group

3 讨论

       本研究优势在于首次使用合成磁共振成像技术，证实帕金森病患者与正常对照者间在脑体积值、脑体积分数及弛豫值之间有一定的差异。更精确地说，本研究发现帕金森病患者的WMV、MYV、WMF、MYF、灰质T1和灰质T2高于正常对照组，且具有统计学差异；帕金森病患者的GMF、白质T1、灰质PrD和脑脊液PrD则低于正常对照组，且具有统计学差异。使用合成磁共振成像的最大优势在于实现全自动分割，且扫描和后处理时间明显缩短，分别只需4 min 49 s和约1 min。

       帕金森病是一种多系统性突触核蛋白病，由遗传和环境因素共同导致。由于α共核蛋白在多个脑区堆积形成其特征性路易体和路易神经突，导致神经元退化与神经胶质的过度沉积，进而引发各种临床表现^{[22, 23]}。铁过载会引发氧化应激反应，也会导致神经元退行性改变^[24]。

3.1 体积值和体积分数

       过往文献中，Fang等^[25]、Shao等^[26]研究发现帕金森病患者全脑GMV值低于正常对照组。本研究发现帕金森病患者GMV低于正常对照组，结果与其一致，且GMF显著低于正常对照组。之前的研究表明，全脑及区域性GMV减低与痴呆、步态不稳及呼吸功能障碍有相关性^[25，27]。Mu等^[28]研究发现GMV缩小与髓鞘化和铁沉积有关。帕金森病患者会出现脑内铁沉积^[29]，这与本研究所获得的结果相一致。

       本研究发现帕金森病患者MYV、MYF显著高于正常对照组。Hagiwara等^[27]研究发现小鼠在学习新的运动技能时需要髓鞘生成。由于帕金森患者大都伴随非随意运动增多的症状，因此推测髓鞘体积和占比增多与运动相关。当脑实质缺氧时，脑胶质细胞会髓鞘化来减少突触的丢失^[28]，也可以此推测MYV及MYF增高的原因。

       关于脑白质的研究，许多研究使用扩散张量成像(diffusion tensor imaging，DTI)，多分析脑白质纤维束的完整性和细胞排列情况^[30]，部分结果证明帕金森病患者的脑白质纤维束完整性受损。本试验使用合成磁共振成像来评估全脑白质的体积。以往没有文献证实脑白质纤维束完整性与相应区域脑白质体积间的关系。本试验发现帕金森病患者的WMV高于正常对照组，因为髓鞘是组成白质的重要部分，所以推测该结果与髓鞘形成相关。而本研究发现MYV显著高于对照组，也进一步证实了该结果的推测。

3.2 弛豫值

       Barkovich等^[31]研究表明当脑白质髓鞘化时，T1和T2弛豫值会减小，本研究中脑白质T1值显著减低，T2值稍减小，推测与脑白质髓鞘形成相关，这与本试验中得到的脑白质体积增加也相符。T1值可以反映微观结构的物质组成成分变化，例如水分、髓鞘、铁蛋白；过往文献报道若脑皮质的水分、铁蛋白或者髓鞘减少，T1值会随之降低^{[32, 33, 34, 35]}。脑髓鞘化可能与T1、T2弛缓时间缩短、PD减少、磁化转移增加有关^[36]。关于皮质的弛豫值研究并不很多，且年份比较久远。Nürnberger等^[37]对帕金森疾病的脑皮质萎缩程度与T1弛豫值定量的队列研究表明，帕金森病患的T1弛豫值在多个脑区显著降低，并且T1弛豫值降低的空间分布与脑皮质萎缩区域重叠。Hagiwara等^[20]使用定量磁共振成像技术对年龄的研究发现GM的T1、T2和PrD值从60岁开始增加，T1在80岁显示出显著的增加，这可能是因为含水量的增加。本研究结果发现帕金森病患者灰质T1显著高于正常对照组，这与以往的结果不同，推测可能与帕金森病患者脑实质含水量增高有关。

       T2的弛豫值与游离水含量呈正相关，在许多病理过程中T2弛豫值会增高，例如神经元和神经轴突的损伤、炎症和水肿^[38]。本研究发现帕金森病患者灰质T2值明显高于正常对照组，推测帕金森病患者的灰质中游离水含量增多，神经元和神经轴突也可能存在一定的损伤。

       Shen等^[39]的一项临床研究加荟萃分析得出帕金森病患者的脑脊液中铁含量低于正常对照组，而血浆中铁含量没有明显差异。而本研究发现CSF的T1值及T2值均稍低于正常对照组，但两组间没有明显统计学差异，这可能与脑脊液的影响因素过多有关。

       帕金森病临床表现多样，患者间的个体差异性也很明显，这说明病变累及较为广泛的脑实质，且各部分程度不同。因此，合成磁共振成像技术对于全脑的定量分析从整体出发，找寻帕金森病患者的特征表现，期望其作为一种高危人群的筛查检查，当在这些人群中观察到定量值改变时，警惕帕金森病的发展。后续还需要进一步的相关研究来明确各组值的变化规律。

       本研究还存在一定的局限性。(1)本研究仅限于帕金森病与正常对照者间，没有进行帕金森病各种亚型间的比较分析，往后的研究应着手于帕金森病的亚型间的特征研究。(2)未使用脑区分割以观察局部的定量值改变，进一步的研究应该加扫3D-T1结构图像相关序列，并将脑区分割及相关性研究纳入。(3)本研究的病例数较少，对研究结果有一定的局限性，希望以后的研究能纳入更多的病例数。(4)所选择的PD患者都是比较典型的患者，没有对临床早期或者无临床症状的患者进行评估，希望以后的研究可以对帕金森病无临床症状期或者早期患者研究，更好地为临床提供诊断帮助。

       综上，合成磁共振成像可以同时获得体积测量值和弛豫值。本研究发现帕金森病患者WMV、MYV、WMF、MYF、灰质T1和灰质T2显著高于正常对照组；而GMF、白质T1、灰质PrD和脑脊液PrD则明显低于正常对照组。以上特征有望进一步为临床前期帕金森病患者诊断提供参考。