阿尔茨海默症(Alzheimer’s disease，AD)作为神经系统最常见的不可逆退行性疾病之一，是引起痴呆症最常见的病因，占痴呆的60%～80%^[1]。根据世界卫生组织的统计，目前全世界大约有4500万人患有痴呆症，随着人口的老龄化，预计到2050年，这一数字还会翻倍^[1]，这使得痴呆成为全球最大的公共卫生挑战之一。而我国老龄化也日益严重，根据相关社会调查，我国60岁以上老人患老年痴呆的比例约为4.16%^[2]。

       AD主要表现为认知功能障碍、记忆力减退、行为异常等，并随着病情发展逐渐加重，最终因生活不能自理而死于并发症^[3]。对于AD的治疗^[4]，目前批准上市的几种药都只是控制症状，并不能改变病情的进展，更不能治愈AD。而且临床确诊的AD多数已到中晚期，此时的治疗效果更不佳。轻度认知障碍(mild cognitive impairment，MCI)是介于正常衰老和AD之间的一种中间状态，MCI转化为AD的概率很高，临床上把MCI看作临床前期的AD。有相关统计资料显示^[5]，在未采取干预措施的前提下，5年后MCI转变为AD的几率高达72%。而另有研究表明^[6]，在早期AD及MCI阶段，采取合理的干预措施有可能逆转或延缓认知能力的下降。因此，探索敏感度高的诊断方法对MCI和早期AD的确诊极为重要。

1 AD发生机制

       目前AD发病的机制和病因还未完全探索清楚，现阶段比较流行的主要有淀粉样蛋白级联假设、Tau假说、神经递质假说、神经炎性假说和遗传假说等^[7]。其特征性病理改变是细胞外β淀粉样蛋白(β amyloid，Aβ)沉积形成的老年斑(senile plaques，SP)和细胞内Tau蛋白过度磷酸化引起的神经原纤维缠结(neurofibrillary tangles，NFT)^[8]。

1.1 淀粉样蛋白级联假设

       生理状态下，Aβ除了可以在脑内产生，还可以在许多外周器官产生，而且脑内、脑外都具有清除Aβ的能力，因此通过脑内、脑外共同作用，使得Aβ的产生与降解处于动态平衡的状态，从而避免Aβ对大脑的损伤。但是当各种危险因素将这种平衡打破后，将引起Aβ产生过多或者降解减少，从而导致Aβ的异常聚集，形成SP。沉积的Aβ一方面会改变细胞外环境，从而引起神经元变性，降低了突触可塑性^[9]，并导致神经突营养不良性^[10]；另一方面可激活胶质细胞，使其产生并释放炎症因子，引起神经系统的炎症反应，小胶质细胞还具有吞噬功能，激活后可吞噬、破坏神经元^[11]。同时，沉积的Aβ还会刺激Tau进入毒性状态^[8]。由此可见，Aβ可能就是AD发病的“元凶”^[12]。

1.2 Tau假说

       Tau是一种在神经元中表达的蛋白质，生理状态下对细胞骨架中的微管有稳定作用，同时还参与神经元物质运输和细胞间信息传递。当Tau磷酸化和去磷酸化的动态平衡受到破坏后，过度磷酸化的Tau沉积在细胞内形成NFT。研究表明^[13]，过度磷酸化的Tau异常聚集可能会减少AD中的神经突密度和离散度。而且Bloom等^[14]发现，过度磷酸化发生在Aβ的下游，积累的Aβ可能刺激Tau从正常状态转变为毒性状态。此外，过度磷酸化的Tau通过正反馈回路又进一步促进Aβ的沉积^[15]。

1.3 胶质细胞炎症反应假说

       正常情况下，小胶质细胞和神经元共同维持神经系统的稳态，大脑产生的Aβ通过小胶质细胞的吞噬功能清除。在AD早期阶段^[16]，小胶质细胞的吞噬作用和产生降解酶，清除Aβ聚集物和坏死神经元，从而延缓AD进程。但在AD进展期时，大量Aβ聚集和过度磷酸化Tau刺激胶质细胞异常激活^[17]，使其分泌大量促炎因子和趋化因子，引起局部炎症反应，导致神经元受到严重且不可逆的破坏^[18]，尤其是神经突密度和离散度降低^[13,19]。而且这种神经炎症反应是自给自足的且永久存在的。

       除此以外，Evans等^[20]认为APOE e4等位基因携带者也可能处于认知下降和AD的较高风险中，并且Slattery等^[21]和Mole等^[22]也分别探究载脂蛋白ε4对灰质、白质微观结构的改变。另外，Metzler-Baddeley等^[23]也探究发现中年肥胖可能是晚期AD的危险因素，这可能是与肥胖相关的神经炎症导致边缘结构受损。由此可见，AD的发病可能是由多因素、多机制相互作用的复杂过程^[4,24]。但这些不同机制最终的结果都是神经元的纤维缠结和变性坏死^[25]，神经突密度及离散度降低^[13,19]。

2 NODDI技术背景及成像原理

       对于组织微观结构的改变，扩散磁共振成像(diffusion magnetic resonance imaging，dMRI)已成为常用的检查方法之一。传统的扩散张量成像(diffusion tensor imaging，DTI)的理论基础是假定水分子在各个方向的扩散是自由、不受限的，即高斯运动。但在实际人体组织中的水分子扩散并不是完全自由且不受限的，细胞膜、细胞器等都会限制水分子的自由扩散，即非高斯运动，因此DTI的两个重要参数部分各向异性分数(ractional anisotropy，FA)和平均扩散系数(mean diffusivity，MD)都缺乏特异性。基于此缺点，Jensen等^[26]提出以非高斯分布模型为基础的另一种dMRI——扩散峰度成像(diffusion kurtosis imaging，DKI)，该模型将水分子真实的扩散位移与理想状态下的水分子扩散位移间的偏离用峰度来量化，使得水分子扩散受限的程度和不均质性得到更准确的反应。其参数包括平均峰度(mean kurtosis，MK)、峰度各项异性(kurtosis anisotropy，KA)、轴向峰度(axial kurtosis，AK)和径向峰度(radial kurtosis，RK)，其中MK最具有价值，能反映感兴趣区组织微结构的复杂程度，MK越大，组织微结构就越复杂。所以在评估组织微结构能力方面，DKI比DTI更具有特异性。但DKI只是DTI模型在数学上的延伸，组织内非高斯分布的内在生理机制并不能得到真实反映。所以，Zhang等^[27]通过在受阻与受限复合扩散模型的基础上加入脑脊液隔室，建立了以三室扩散模型为基础的新型扩散成像技术——神经突方向离散度和密度成像(neurite direction dispersion and density imaging，NODDI)，该技术能区分细胞内、细胞外和脑脊液这3种微结构组织模型^[28]：神经突内水的扩散受限，神经突外水的扩散受阻，脑脊液水分子完全扩散自由。每个隔室中水分子扩散互不影响，所以可获得独立的标准化MR参数^[28]：神经突内体积分数(intracellular volume fraction，Vic)或神经突密度(neurite density index，NDI)、神经突方向离散度(orientation dispersion index，ODI)、脑脊液体积分数(isotropic volume fraction，Viso)、神经突外体积分数(entracellular volume fraction，Vec)，并规定Viso+Vic+Vec=1。其中NDI和ODI的应用价值最高，在白质中，ODI可以量化轴突的弯曲和分叉度；在灰质中，ODI可以定量估算树突的分布情况，进而直接反映灰质的复杂程度，可见NODDI对灰质、白质都比较敏感，这将有利于更深入地探索AD病理机制。

       虽然NODDI解决了DTI和DKI所存在的缺点，提高了对组织微观结构的敏感性和特异性，但NODDI也有不足之处^[28]。首先，NODDI用Watson分布来描述神经突方向，这对于非对称性分布的神经突离散模式并不敏感；其次，NODDI对设备的软硬件配置要求比较高，不利于在下级医院开展该技术；此外，扫描时间比较长，部分患者难以配合；而且，图像的后处理也比较繁琐耗时，难以开展对急症的应用。

3 NODDI在AD中的研究进展

       AD作为神经退行性疾病，其主要病理改变就是神经元及神经突的变性、丧失，并随着时间的推移而发生不可逆加重，直到中晚期，神经元大量丢失，引起脑实质大体上的萎缩。传统的结构磁共振就是通过评估脑实质的萎缩程度来分析AD，但不能评估脑组织微观结构的改变，所以很难依靠结构磁共振评价MCI和早期AD，而dMRI对组织微观结构较为敏感。Colon-Perez等^[29]通过对比淀粉样变性的TgCRND8小鼠模型中白细胞介素6对脑实质微结构的改变，证实Aβ能降低FA和ODI，但白细胞介素6产生了“保护性”作用，抵消了内源性Aβ沉积导致的FA降低，反而观察到FA升高。Colgan等^[30]通过在AD的Tau病理模型上对比DKI和NODDI两种扩散模型，发现在Tau负担程度最高的灰质区域，NODDI和DKI都能将异常改变区分出来，但仅有来自NODDI模型的神经突密度指数与高磷酸化Tau蛋白水平的组织学测量相关，而高磷酸化的Tau蛋白与AD发病密切相关。所以，NODDI在小鼠实验模型上可以为AD的病理学改变提供高特异性的参数。而Parker等^[31]将NODDI运用于年轻AD患者，探究皮质区NODDI指标是否比皮质宏观结构指标更可能成为AD病理学的敏感标志物，选取AD的神经病理学改变的早期部位(肠内皮质、颞下回、颞中回、梭形回位)和中央回作为感兴趣区，发现病例组NDI、ODI及皮质厚度都有所降低，在调整皮质厚度和ODI后，NDI仍然有所降低，调整皮质厚度和NDI后，ODI也明显低于对照组。而且，NDI的差异不仅存在于萎缩的大脑区域，在没有明显萎缩的区域(中央回)也存在明显差异。由此证明皮质区的NODDI指标可提供除单独的皮质变薄之外的与AD有关的病理学信息，并支持NODDI指标作为AD中皮质病理改变的敏感标志物。Nicholas等^[32]也用NODDI技术探究MCI和AD患者的脑实质微观结构，发现MCI患者颞叶和顶叶皮质区域的NDI均明显降低，而在AD患者顶叶、颞叶和额叶的皮质区域NDI和ODI均明显降低。在控制了皮质厚度后，比较相同大脑区域内的微观结构，发现MCI和AD患者的NODDI指标也存在差异。此外，对皮质厚度正常的MCI患者，颞、顶和后扣带区域的皮质NDI也有降低。由此可见，NODDI指标既能检测宏观结构变化，又能在宏观结构发生变化之前，检测MCI和早期AD皮质的微观结构的病理改变。而对于白质区域的探究，Fu等^[33]运用NODDI和DTI两种扩散模型分别探究正常人、MCI和AD脑白质区的微观结构变化，结果发现与正常人相比，MCI和AD组的NDI和ODI值显著降低，Viso值显著升高；但MCI组的FA值没有显著差异，而AD组的FA值明显低于正常，由此可见NDI和ODI对白质微结构变化的敏感性高于FA。所以，NODDI在MCI和早期AD的诊断中可能优于DTI。

4 展望

       传统DTI虽然能检测脑组织微观结构复杂性，但该技术存在明显不足之处。DTI不能准确分析白质纤维分叉和交叉，对同向性组织(如脑皮质、胼胝体)敏感性和特异性更低，而NODDI作为一项新型扩散磁共振技术，克服DTI的这些缺点，可定量描述神经突密度和方向离散度，而神经突密度和方向离散度都是影响FA值大小的因素，所以，NODDI参数能进一步分析FA变化的具体原因，从而对病变微观结构的改变进行更深入、更精确的描述。相对于DTI，NODDI的应用范围也更广，不仅能应用于白质，还能应用于灰质，并且NODDI的扩散模型更接近神经组织真实的微环境，所以，NODDI参数具有更高的敏感性和特异性。随着全球人口老龄化加剧，深入探寻AD的发病机制以及病理改变尤为重要。因此，探索NODDI技术能否为评价AD脑组织微观结构提供敏感度和特异度更高的指标具有重要意义。根据我院及科室现有的条件，该课题拟采用NOODI技术探究MCI、AD患者与正常脑组织微观结构差异，并以此为基础进一步探讨MCI及AD患者这些差异的关联性，从而了解MCI、AD以及从MCI进展到AD脑组织微观结构的演变过程，为进一步探索AD的病理生理机制、早期诊断以及治疗和预后转归提供更多科学依据。

       综上所述，虽然NOODI有自身的不足，但作为新型dMRI技术，仍然具有很大优势和潜力，用NODDI技术探究AD患者脑组织微观结构改变也是可行的，并且具有重要意义和价值。