海马在人类学习、记忆和情感等方面起着重要作用，是当今生命科学和认知神经科学领域研究的热点之一。大量研究表明，海马的结构变化不仅与年龄、性别及基因相关^{[1, 2]}，还与颞叶癫痫、精神分裂症、抑郁症、阿尔茨海默病、缺氧后健忘症等有显著相关^{[3, 4]}。众多神经退行性疾病的早期即可出现海马体积改变，但海马体积的测量相对复杂且缺乏绝对的参考标准。绝对量化组织参数如T1、T2和PD值能反映组织的病理变化，有助于微小、局灶性病变的发现及疾病发生、发展情况的监测。既往文献显示，T2 Mapping对阿尔茨海默病、癫痫及海马硬化的早期诊断和治疗反应的监测有重要作用^{[5, 6]}。但其扫描时间较长，且可引起组织温度升高^[7]，故未在临床诊断中广泛应用。集成磁共振(synthetic magnetic resonance imaging，SyMRI)技术不仅能生成常规形态学诊断所需要的图像，同时也可获得T1、T2和质子密度(proton density，PD)值等定量信息^{[8, 9, 10, 11]}。既往的SyMRI主要应用于全脑或局部脑体积的测量^[12]，目前关于SyMRI在海马区的定量研究鲜有报道。笔者通过对正常人海马区域进行定量测量，为正常老化及海马疾病的定量诊断提供重要参考依据。

1 材料与方法

1.1 研究对象

       本研究经过本单位医学伦理委员会批准[伦理号：中大五院(2020)伦字第(K219-1)号]，免除受试者知情同意。回顾性收集2019年11月1日到2020年4月1日在我院行健康体检颅脑MRI检查的成年人。图像纳入标准：(1)既往无精神疾病如颞叶癫痫、精神分裂症、抑郁症、阿尔茨海默病、缺氧后健忘症；(2)既往无脑部相关病变(如脑出血、脑梗死、脑肿瘤等病史)及脑部手术病史；(3)无长期药物治疗的慢性疾病史。排除标准：图像伪影重，无法进行定量测量。按以上标准，共收集健康成年人139名，男性61名，女性78名。年龄从20～72岁，平均(44.5±11.9)岁，按照年龄分为三组，20～35岁36名，36～55岁72名，56～72岁31名^[13]。

1.2 大脑MR图像采集

       采用GE SIGNA Pioneer 3.0 T MRI扫描仪，使用29通道头颈联合线圈，扫描野包括整个大脑。对139例受试者行矢状位3D T1WI毁损梯度回波序列(3D T1WI spoiled gradient recalled echo，3D T1WI-SPGR)及轴位SyMRI序列扫描。3D T1WI-SPGR扫描参数：FOV 256 mm×256 mm，层厚1 mm，TR 7.5 ms，TE 2.2 ms，TI 450 ms，翻转角12°，接收带宽31.25 Hz/像素，矩阵256×256，体素大小1 mm×1 mm×1 mm，总扫描时间约5 min 2 s。SyMRI扫描参数：FOV 256 mm×256 mm，层数84，层厚2 mm，TR 10 000 ms，TE 10.9 ms，TE 265.2 ms，翻转角12°，接收带宽35.71 Hz/像素，平面内矩阵128×128，体素大小2 mm×2 mm×2 mm，总扫描时间约8 min 40 s。

1.3 定量值测量方法

       将SyMRI的扫描数据导入SyMRI后处理软件(v11.2.2，SyntheticMR公司)，自动计算得到T1、T2和PD图谱(图1)。使用dcm2nii软件将T1、T2、PD和3D T1WI-SPGR扫描数据转换成NIFTI格式。随后采用FSL软件(https：//fsl.fmrib.ox.ac.uk/fsl/fslwiki/FSL)将T1、T2和PD图谱配准到标准脑空间(MNI)。最后使用AAL模版提取海马体的定量参数值。

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图1  女性，28岁，正常成年人。A：SyMRI-T1WI；B：SyMRI-T2WI；C：SyMRI-STIR；D：SyMRI-T1mapping；E：SyMRI-T2mapping；F：SyMRI-PD mapping
Fig. 1  Female, 28 years old, normal adult. A: SyMRI-T1WI. B: SyMRI-T2WI. C: SyMRI-STIR. D: SyMRIMurT1mapping. E: SyMRI-T2mapping. F: SyMRI-PD mapping.

1.4 统计学处理

       所有数据均使用SPSS 20.0软件进行分析。不同侧别的海马T1、T2及PD值采用配对t检验，不同性别的海马T1、T2及PD值采用两独立样本Mann-Whitney U检验，不同年龄组间海马结构的定量值作方差分析，不同年龄分组两两比较采用LSD法。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 正常成年人的T1、T2、PD值均值及范围

       正常成年人的T1、T2、PD值的均值分别是(1258.43±110.59) ms，(105.88±16.05) ms，(74.71±1.52) pu，T1、T2及PD值的范围依次是(1070.16～1725.59) ms，(86.43～190.71) ms，(70.72～80.21) pu (图2)。

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图2  T1、T2、PD值左侧及右侧海马的直方图。A、B：T1值右侧及左侧海马分布情况；C、D：T2值右侧及左侧海马分布情况；E、F：PD值右侧及左侧海马分布情况
Fig. 2  T1, T2, PD values of the left and right hippocampal histograms. A, B: The distribution of right and left hippocampus of T1 value. C, D: The distribution of right and left hippocampus of T2 value. E, F: The distribution of right and left hippocampus of PD value.

2.2 不同侧别、性别的海马T1、T2、PD值比较

       不同侧别的海马T1和PD值差异有统计学意义，且T1和PD值左侧均大于右侧，不同侧别T2值以及不同性别间的T1、T2和PD值之间无统计学差异(表1)。

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表1  不同性别、侧别海马T1、T2和PD值比较
Tab. 1  Comparison of T1, T2 and PD values of hippocampus of different genders and sides

2.3 不同年龄组别的海马T1、T2及PD值

       不同年龄组别的海马T1、T2及PD测量值差异有统计学意义(P＜0.01；表2，3)。55岁之前的年龄组之间无统计学差异，而55岁之后的年龄组与前两组之间具有统计学差异。

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表2  不同年龄组别海马T1、T2及PD值(x¯±s)
Tab. 2  T1, T2 and PD values of hippocampus in different age groups (x¯±s)

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表3  不同年龄组别间海马T1、T2、PD值的比较
Tab. 3  Comparison of T1, T2 and PD values of hippocampus among different age groups

3 讨论

       海马形态的改变不仅与很多退行性疾病相关，还会随着年龄增长而变化，因此仅仅依靠海马形态学的改变对疾病进行诊断会存在一定的偏差，尤其是对于海马的微小及局灶性病变。既往的体积测量及MRS成像技术，因临床后处理操作复杂、耗时长，临床应用也因此受限。定量测量可避免肉眼及边界勾画所带来的误差，为临床海马疾病的早期、准确诊断提供了新的契机。

3.1 海马定量测量

       本研究发现SyMRI可定量测量海马区域的T1、T2及PD值。既往主要采用T2弛豫测量法进行海马的定量测量，T1值及PD值在正常海马的定量研究中运用较少。T1、T2值可以反映脑内水分、髓鞘及铁含量的变化^{[14, 15, 16]}，而PD值能测量游离水的含量，这些对疾病的病理状态的监测极其重要^[17]。Jackson等^[18]使用16回波的SE序列通过单指数衰减曲线计算出T2值，对海马进行定量分析。近几年来有人用双回波SE或FSE序列对T2值进行测量，认为双回波SE或FSE序列对T2值也能可靠、准确地发现海马异常。相比于既往的研究，SyMRI在获得常规序列满足形态学诊断的同时，也能提供除T2值以外的T1值及PD值等，节约了扫描时间，为海马病变的诊断提供了一体化的工具。

3.2 对MRI海马T1值、T2值及PD值定量测量的分析

       海马相关疾病会导致海马体积及相关定量值改变，例如海马硬化症会导致海马体积萎缩，T2信号增加^{[19, 20]}，而年龄增加也会导致海马体积缩小及相应定量值的改变^[21]。本研究结果显示海马不同侧别的T2值以及不同性别间的T1、T2和PD值之间无明显统计学差异，这与部分研究发现相同^{[22, 23]}。而不同侧别的T1及PD值之间差异具有统计学意义，且左侧定量值均高于右侧。既往研究也证实海马的左右侧体积及结构存在不对称性^[1,24]，且右侧体积大于左侧，故推测其定量值之间存在差异是合理的，需要大样本进一步验证。

       本研究结果显示随年龄的增加海马T1、T2及PD值先有所降低后逐渐增加，不同组别的海马结构的定量值在20～72岁之间年龄段差异均有统计学意义。55岁之前的年龄组之间无统计学差异，而55岁之后的年龄组与前两组之间具有统计学差异，55岁之后的年龄组的T1值、T2值及PD值明显增高。这与Jackson等^[18]报道的不同区域脑组织的变化规律相同，60岁左右是一个相对的分界线，60岁之前，T1、T2和PD值稳定或略有下降，而60岁之后升高，可能是由于T1和T2值的变化是由于水分、髓鞘和铁含量的变化引起的。髓鞘形成的过程中，髓鞘增多和水分减少是T1和T2值降低的原因之一，而在50岁后逐渐出现了脱髓鞘改变^[24]。而孙鹏等^[22]研究表明T2值随年龄增加逐渐减小，可能是由于使用的扫描序列、扫描的层厚、方位以及测量过程中感兴趣区选择的差异。同时健康志愿者筛选标准的不同也可能会造成测量值的差异。本研究通过提供不同年龄、性别及侧别海马T1、T2和PD值参考值，为海马相关疾病的早期、准确诊断提供重要依据。

3.3 本研究局限性

       第一，本次研究的样本量相对较小，需要增大样本量以提高试验结果的可信度；第二，未对不同年龄组进行进一步细化；第三，因参与本研究的均为健康志愿者，均无法取得病理作为参照；第四，长期动态观察对本研究的结果更具有说服力。

       SyMRI技术通过一次扫描即可获得多种对比加权成像，具有成像时间短、可获得定量数据等优点。本研究通过初步探索正常成年人T1、T2及PD值与性别、年龄等的关系，为海马相关疾病的早期诊断及疗效评估提供有力的依据，以提高相关疾病的诊出率，为疾病的早期诊治提供更可靠的影像学信息。