皮质下动脉硬化性脑病(subcortical arteriosclerotic encephalopathy，SAE)是皮质下血管性痴呆的一种慢性进展性状态亚型^{[1, 2]}，常发病于55岁以上的老年人。SAE的发病率近年来不断上升^[3]，MRI技术尤其是液体衰减反转恢复(fluid-attenuated inversion recovery，FLAIR)序列对检测脑白质病变十分敏感，成为确诊SAE的首选检查。尽管SAE在常规MRI中具有典型特征，临床中却常被误诊为白质疏松症，这属于放射学术语，而SAE的明确诊断更能反映疾病的进展状态，对患者的进一步治疗具有积极作用^[4]。

       扩散峰度成像(diffusion kurtosis imaging，DKI)是基于扩散张量成像(diffusion tensor imaging，DTI)的多b值和多方向扩展的功能性MRI技术，可提供比DTI更加丰富的水分子非高斯扩散信息^[5]。三维伪连续式动脉自旋标记(3D pseudo continuous arterial labeling，3D-pCASL)是一种以内源性动脉血作为示踪剂来量化脑微结构血流量的MRI技术，对于评估白质疏松症患者的脑灌注具有重要意义^[6]。笔者将DKI和3D-pCASL技术应用于SAE中，以探索两种技术能否通过揭示SAE的一些病理生理学变化从而进一步提高诊断率。

1 材料与方法

1.1 一般资料

       本研究为前瞻性研究。收集2019年10月至2020年7月就诊于山东第一医科大学第一附属医院并确诊为SAE的患者。简易智能精神状态量表(Mini-mental State Examination，MMSE)用来量化SAE患者的认知功能障碍程度。SAE组的纳入严格按照Caplan诊断标准^[7]：(1)具有高血压或其他全身性血管性疾病高危因素的中老年人；(2)进行性认知功能障碍；(3)局限性神经系统症状；(4)发病隐匿，进展缓慢、脑卒中病史、进行性痴呆为典型临床表现；(5)影像学表现：① MRI中存在广泛的脑白质异常信号(包括双侧脑室周围深部白质，放射冠，半卵圆中心等)，尤其是T2-FLAIR序列中多发白质高信号；②具有不同程度的脑萎缩(双侧脑室周边脑萎缩为著)伴双侧脑室不同程度扩大；③多发腔隙性脑梗。排除标准：(1)除外单纯性脑白质疏松症、阿兹海默病、多发性硬化及放射性脑白质损伤等白质特异性病变；(2) MRI禁忌证或拒绝参加本研究者。SAE组纳入35例，男23例，女12例，年龄60～85岁，平均(72±6.59)岁。对照组纳入标准：(1)年龄、性别与SAE组匹配；(2)无脑血管、神经和精神病史；(3)颅脑MRI显示未见脑白质异常信号，余结构显示正常；(4) MMSE评分均大于26分，认知功能状态正常。对照组纳入33例，男14例，女19例，年龄57～83岁，平均(70±6.78)岁。SAE组患者和对照组的受教育年限和MMSE评分分布见表1。本研究经过山东第一医科大学第一附属医院医学伦理委员会批准[伦审字(S068)号]，受试者均已签署知情同意书。

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表1  受试者的一般情况比较
Tab. 1  General case comparison of study subjects

1.2 检查方法

       采用GE Healthcare 3.0 T MRI系统，标准8通道头部线圈。受试者均采用仰卧位，头先进。所有受试者均接受轴位T2液体衰减反转恢复(T2-FLAIR)、三维高分辨T1加权解剖(3D T1-BRAVO)、3D-pCASL及DKI检查。T2-FLAIR：TR 8000 ms，TE 88 ms，层厚5.0 mm，间隔6.5 mm；FOV 24 cm×24 cm；矩阵512×512，翻转角110°。3D T1-BRAVO：TR 8.35 ms，TE 3.34 ms，层厚1.2 mm，间隔1.2 mm；FOV 20 cm×20 cm，矩阵512×512，翻转角12°；3D-pCASL参数：TR 4632 ms，TE 10.5 ms，层厚4 mm，层数42；FOV 24 cm×24 cm，矩阵 128×128，翻转角111°，标记后延迟时间1525 ms。DKI参数：TR 2000 ms，TE 72 ms，层厚5 mm，间隔1.5 mm；FOV 26 cm×26 cm，矩阵256×256，翻转角90°；15个方向，5个b值(400、800、1200、1600和2000 s/mm²)。

1.3 MR图像分析及数据处理

       由2名有经验的影像学诊断医师对图像进行分析。SAE组分为2种感兴趣区(region of interest，ROI) (面积统一为25～30 mm²)，分别为SAE组病灶区(T2-FLAIR表现为阳性ROI，包括额顶叶及双侧脑室额角、枕角旁白质)和SAE组表现正常白质区(T2-FLAIR表现正常脑白质ROI，包括邻近病灶组正常白质区域、颞叶白质和胼胝体膝/压部)，对照组取与以上相对应的ROI。每个ROI均测量并计算各向异性分数(fractional anisotropy，FA)值、平均扩散系数(mean diffusivity，MD)值、轴/径向扩散系数(axial/radial diffusivity，Da/Dr)值、峰度各向异性分数(anisotropy fraction of kurtosis，FAk)值、平均峰度系数(mean kurtosis，MK)值和轴/径向峰度系数(axial/radial kurtosis，Ka/Kr)值。测量SAE组白质病灶区、颞叶白质、胼胝体膝/压部和对照组相应ROI的脑血流量(cerebral blood flow，CBF)值。通过GE AW4.6后处理工作站分析DKI/ASL数据，得到各参数图像，在b=0或3D T1-BRAVO图像中勾画每个ROI区，每个ROI自动复制到对应的FA、MD、Da、Dr、FAk、MK、Ka、Kr和CBF参数图像中，三组之间的ROI面积尽量一致，尽量避免脑室和脑沟，连续测量2次并取平均值(图1～5)。

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图1  SAE组患者b=0图。红色ROI (红箭)表示SAE组白质病灶区，白色ROI (白箭)表示SAE组白质正常区。在A、B、C图中，细箭分别为额叶白质、侧脑室额角旁白质/胼胝体膝部、颞叶白质ROI，粗箭分别为顶叶白质、侧脑室枕角旁白质/胼胝体压部ROI。A、B、C图的ROI基本对应
图2  SAE组患者DKI参数图。A、B、C分别代表FA、MD、MK参数图
图3  对照组DKI参数图。A、B、C分别代表FA、MD、MK参数图
图4  SAE组T1-BRAVO图
图5  SAE组CBF图
Fig. 1  b=0 maps of SAE group. The red ROI (red arrow) indicates the WM lesions of SAE group, and the white ROI (white arrow) indicates the normal WM of SAE group. In figure A, B, and C, the thin arrows are frontal WM, frontal WM around the horn of lateral ventricle/genu of the corpus callosum，and temporal WM ROIs, and thick arrows are parietal WM, occipital WM around the horn of lateral ventricle/splenium of the corpus callosum ROIs. The ROIs of A, B, and C pictures are basically corresponded.
Fig. 2  DKI parameters diagrams of SAE group. A, B, and C represented FA, MD, and MK parameter diagrams respectively.
Fig. 3  DKI parameter diagram of the control group. A, B, and C represent FA, MD, and MK parameter diagrams respectively.
Fig. 4  T1-BRAVO diagram of the SAE group.
Fig. 5  CBF map of the SAE group.

1.4 统计学分析

       采用GraphPad prism 8.0.2软件进行统计学分析，P＜0.05表示差异有统计学意义。将测量的所有DKI参数值进行正态性检验(Kolmogorov-Smirnov检验)和方差齐性检验。运用组内相关系数(intraclass correlation coefficient，ICC)对两位医师所测数据进行组内一致性评价，ICC＞0.75代表一致性较高。SAE组白质病灶区、SAE组白质正常区和对照组三组数据若通过正态性、方差齐性检验，运用单因素方差分析(ANOV)，采用SNK法对三组之间进行两两比较；若不通过方差齐性检验，则用Kruskal-Wallis检验(秩和检验)，组间比较运用Mann-Whitney法。SAE组和对照组两组的颞叶白质和胼胝体膝/压部测量数据若通过正态性、方差齐性检验，运用独立样本t检验；若不通过正态性、方差齐性检验，则运用Wilcoxon秩和检验。计量资料以均数±标准差(x¯±s)表示。Pearson相关分析用来分析各参数间的相关性。运用受试者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)分析通过所测的DKI/ASL参数值来鉴别SAE患者颅脑正常ROI区和健康对照组相应区域。

2 结果

       SAE组患者和健康对照组两组间的年龄、性别差异无统计学意义(P＞0.05) (表1)。ICC组内一致性相关系数评估结果显示：在DKI参数测量中，FA (0.895)、MD (0.872)、Da (0.839)、Dr (0.887)、FAk (0.745)、MK (0.860)、Ka (0.768)和Kr (0.861)全部参数均具有较高的ICC值；在ASL参数测量中，CBF (0.936)也显示出较高的ICC值。

2.1 SAE组白质病灶区、SAE组白质正常区和对照组比较(单因素方差分析)

       与对照组相比，SAE组白质病灶区的CBF、FA、FAk、MK、Ka和Kr值均显著降低，MD、Da和Dr值均显著增高(表2，图6)；SAE组白质正常区MD和Dr值显著增高，MK和Kr值显著降低，FA、FAk和Ka值有所下降，Da值轻度增高(表2，图6)；与SAE组白质正常区相比，SAE组病灶区FA值和峰度参数值均显著降低，扩散参数值均显著增高(图6)。以上除SAE组白质正常区FA、FAk、Ka和Da值与对照组差异无统计学意义外，其他差异均有统计学意义(P＜0.05) (图6)。

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图6  三组脑白质区各DKI参数盒须图。*：P＜0.05；**：P＜0.01；***：P＜0.001；****：P＜0.0001。FWM：额叶白质；PWM：顶叶白质；BV-FWM/BV-OWM：双侧脑室额/枕角旁白质
Fig. 6  Box and whiskers diagram of DKI parameters with white matter regions among the three groups. *: P＜0.05; **: P＜0.01; ***: P＜0.001; ****: P＜0.0001. FWM: frontal white matter; PWM: parietal white matter; BV-FWM/ BV-OWM: frontal and occipital WM around the horns of bilateral ventricle.

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表2  SAE病灶组、SAE正常组与对照组DKI参数代表数据(双侧脑室额角旁白质) (x¯±s)
Tab. 2  Representative data of DKI parameters in SAE lesion group, SAE normal group and control group (white matter around the frontal horns of both ventricles) (x¯±s)

2.2 SAE组正常区和对照组比较

       与对照组相比，SAE组胼胝体膝部CBF、FA、FAk和Kr值均显著下降，扩散参数值均显著增高(表3)，胼胝体压部和颞叶白质CBF、FA值和峰度参数值均显著降低，扩散参数值均显著增高(表3)；以上差异均有统计学意义(P＜0.05)。

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表3  两组胼胝体膝/压部和颞叶白质DKI/ASL参数比较(x¯±s)
Tab. 3  Comparison of DKI parameters of the genu/splenium of the corpus callosum and temporal lobe white matter among the two groups (x¯±s)

2.3 SAE组中DKI/ASL衍生参数值间以及与MMSE评分相关性分析

       在SAE组中，左侧脑室额、枕角旁白质病灶区的CBF值与MK、Kr值呈正相关(P＜0.05)，SAE患者的MMSE评分与双侧顶、颞叶白质的CBF值和双侧脑室额角旁白质的FA、Kr值呈正相关(P＜0.05) (表4)。

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表4  SAE组白质病灶区和白质正常区DKI/ASL衍生参数值与MMSE评分之间的相关性分析
Tab. 4  Correlation analysis between the DKI/ASL derived parameters value and MMSE score on white matter lesions and normal white matter areas in SAE group

2.4 ROC曲线分析鉴别SAE

       所测曲线下面积(area under the curve，AUC)较大的分别为：胼胝体膝部的FA (AUC：0.957，P＜0.000)，胼胝体压部的CBF (AUC：0.946，P＜0.000)，联合颞叶白质的FA/MD/DR/CBF (AUC：0.986，P＜0.000)。

3 讨论

3.1 DKI/ASL衍生参数及其意义

       DKI是新兴的功能MRI成像技术，不仅囊括DTI的各项参数指标，还提供FAk、MK、Ka/Kr参数，DKI可以描述DTI无法提供的有关交叉形白质神经纤维的参数信息，这对检测白质微观结构具有高敏感性和特异性^{[8, 9]}。研究证明，DKI技术在检测认知功能障碍、帕金森病和阿茨海默病^{[10, 11, 12]}的大脑微结构变化方面比DTI技术更加敏感。FA体现了水分子在不同方向扩散程度的不一致性，由于白质神经纤维被髓鞘组织包绕，水分子总体扩散方向与纤维束走行方向一致，故FA值较高^[13]。MD体现了水分子在各方向上的平均扩散程度，反映了水分子的整体扩散水平，一般组织内的自由水分子含量越少，MD值则越大，说明受限程度小；Da/Dr则分别代表水分子在轴向和径向的扩散受限程度，研究表明^[14]，水分子Da值一般大于Dr值，因为水分子在径向扩散的受限程度往往比轴向扩散大。MK作为DKI中最具特征性的参数，它的大小反映了组织结构的细胞密集和复杂程度，MK值越大，代表细胞越密集、复杂^[15]；Ka和Kr则分别代表水分子扩散峰度在轴、径向水平的分量。3D-pCASL基于FSE的3D-Spiral采集对全脑快速成像，以绝热或伪稳态方式反转流入血液的磁化强度，一定程度上避免了磁敏感伪影，比脉冲式标记拥有更高的图像信噪比^{[16, 17]}。其参数CBF能及时反映脑血流动力学变化。相比于需要注射对比剂且操作复杂的动态增强MRI而言，ASL具有完全无创和可重复性好的优势，因此在临床得到广泛应用。

3.2 SAE组和对照组的DKI/ASL衍生参数值差异的分析

       在本研究中，两名医师所测得的DKI/ASL各衍生参数之间具有较高的一致性。部分研究结果与之前的DTI研究发现相吻合^{[18, 19]}。与对照组相比，SAE组白质病灶区、颞叶白质和胼胝体压部的FA值显著降低，扩散参数(MD、Da和Dr)值显著增高，有学者认为FA值降低和MD值增高代表脱髓鞘病变^[20]，表明这些区域的髓鞘和神经胶质细胞等结构受到严重损害，产生脱髓鞘病变，从而引起皮质间环路连接受损。我们还发现，SAE患者所有白质病灶区、颞叶白质和胼胝体膝部的峰度参数值均显著降低，但与之前研究^[18,21]不同的是胼胝体压部的DKI参数及CBF值与胼胝体膝部一样出现了显著性差异。这些结果可能表明：(1) DKI在监测白质的潜在性病变方面具有较高敏感性；(2) SAE早期就形成了高度受限的水分子扩散的复杂微环境；(3) SAE患者的额叶皮质-皮质下连接和枕颞下皮质连接均出现了严重损害。

       所有受试者研究结果发现，Kr总是大于Ka，Da则总是大于Dr，这与三维椭球水分子运动理论是一致的。有趣的是，Kr在三组(SAE组白质病灶区、SAE组白质正常区和对照组)之间的差值要大于Ka的差值，对此的合理解释可能是髓鞘膜的破坏对水分子的轴向扩散影响并不显著，而由于水分子径向渗透率大大提高，会减弱水分子在径向非正态分布中的有限扩散能力^[22]。一般认为MK值对检测白质病变缺乏敏感性^[23]，而在本研究中，三组(SAE组白质病灶区、SAE组白质正常区和对照组)之间的侧脑室旁白质的MK值均存在显著差异，其原因可能是这些区域遭受的损害更严重，组织结构相对宽松。我们的研究还发现，所测SAE患者的全部感兴趣区均出现显著的CBF降低，这说明SAE患者确实存在严重的脑微循环障碍。

3.3 SAE组中DKI/ASL衍生参数值间及与认知功能障碍相关性的分析

       本研究发现SAE组左侧脑室额、枕角旁白质的CBF值与MK、Kr值呈正相关，可以认为白质的微循环障碍越严重，对神经纤维(尤其是径向)损伤越大。同时笔者发现SAE组双侧脑室额角旁白质的FA、Kr值与患者的MMSE评分呈正相关，这说明本研究中侧脑室额角旁白质的损伤越严重，患者的认知障碍下降的越明显。原因可能是在SAE早期就出现深穿支动脉的管壁硬化、胶质细胞增生和血管内皮细胞的功能障碍，继发血管炎症，从而导致管腔狭窄，使脑血流量明显降低^[24]，这种长期灌注不足的状态可能导致了以侧脑室额角旁深部白质为主的破坏。使额叶皮质-皮质下连接受损，最终使相应的脑组织功能严重受损。另外，SAE组双侧顶、颞叶白质的CBF值与MMSE评分呈正相关，这说明顶、颞叶白质的血流量减低在SAE的认知功能障碍中可能发挥着重要作用。

3.4 ROC分析

       为了探索较好的诊断靶标，对SAE患者的正常区域进行了ROC分析。笔者发现，胼胝体膝部的FA，胼胝体压部的CBF，和联合颞叶白质的FA/MD/Dr/CBF在鉴别SAE和对照组中具有较高的准确率。这说明扩散和灌注相关的参数可能是诊断SAE的敏感指标。

3.5 展望和结论

       本研究的主要局限性在于SAE患者的样本量较小，无法观察患者不同阶段的参数变化情况；其次，DKI的图像分辨率较低，在选取感兴趣区时们无法完全消除部分容积效应。因此在未来的研究中需要更新颖的MRI技术，例如MUSE成像^[25]，该技术可形成高分辨率图像且不会失真。总而言之，本研究表明DKI和3D-pCASL技术能够从多角度提供SAE患脑白质病变的信息，参数CBF、FA和Kr能够反映与患者认知障碍的关系，与扩散和灌注相关的参数可有效提高本病的诊断率，对于患者的进一步治疗预后具有积极意义。