患者女，82岁，因“间断咳嗽1年余”入院(河北省人民医院)，偶然发现肝脏病变，胸部CT提示左肺癌可能性大。查体：一般状况良好，实验室检查：神经元特异性烯醇化酶(22.77 μg/L)，癌胚抗原(54.82 μg/L)。

       影像学检查：MRI显示：肝S4见不规则形T1WI等信号、T2WI及DWI高信号影(图1A～C)，边界清，大小约2.5 cm×0.3 cm×3.0 cm，增强扫描门脉期边缘强化较明显(图1D)，肝胆期呈低信号(图1E)。CT示：肝S4可见类圆形稍低密度影(图1F)，边界欠清，直径约为2.7 cm，增强扫描门脉期边缘可见较明显强化(图1G)，病变局部突向胆囊，与胆囊分界欠清。

       影像诊断：肝S4恶性病变，转移瘤可能。

       在超声引导下行肝占位活检术，免疫组织化学：TTF-1 (+)、CgA (部分+)、Syn (+)、CD56 (+)、SSTR2 (部分+)、Ckpan (+)、AFP (-)、CK19 (+)、Ki-67 (＞80%+)。支持小细胞神经内分泌癌(图1H)。随访3个月后，病灶体积减小，未见复发征象。

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图1  女，82岁，原发性肝脏小细胞神经内分泌癌。A：箭所示为病变部位，MR平扫T1WI呈等信号；B：箭所示为病变部位，MR平扫T2WI呈高信号；C：箭所示为病变部位，DWI呈高信号；D：箭所示为病变部位，增强扫描门脉期边缘强化较明显；E：箭所示为病变部位，增强扫描肝胆期呈低信号；F：箭所示为病变部位，CT平扫呈稍低密度影；G：箭所示为病变部位，CT增强扫描门脉期边缘可见较明显强化；H：病理图(HE ×200)
Fig. 1  Female, 82 years old, primary small cell neuroendocrine carcinoma of liver. A: The arrow shows the lesion, with the isointensity on T1 weighted image. B: The arrow shows the lesion, with the hyperintensity on T2 weighted image. C: The arrow shows the lesion, it is hyperintensity on DWI. D: The arrow shows the lesion,the edge enhancement of portal vein stage is obvious in contrast-enhanced scan. E: The arrow shows the lesion, hepatobiliary phase on contrast-enhanced scan shows low signal. F: The arrow shows the lesion, plain CT scan shows a slightly lower density. G: The arrow shows the lesion, the edge of the portal vein can be seen more obvious enhancement on enhanced CT scan. H: The pathological pictures (HE ×200).

讨论

       神经内分泌肿瘤(neuroendocrine tumor，NET)起源于神经内分泌细胞，这些细胞能够产生功能性肽类激素，约6.8%可出现类癌综合征，大多数患者没有神经内分泌症状，可能与细胞分泌激素含量较少、不足以激活靶器官发挥作用有关^{[1, 2]}。原发性肝脏神经内分泌肿瘤(primary hepatic neuroendocrine neoplasms，PHNEN)较罕见，胃肠道和胰腺是最常见的发病部位^[3]，肝脏神经内分泌肿瘤通常是转移性的，因此诊断需排除肝外如小肠、胰腺和肺等部位NET的存在。关于发病机制目前还没有定论，有研究报道^[4]，可能起源于肝脏中的异位胰腺细胞、肝内胆管上皮的神经内分泌组织、或者是由于胆道系统的慢性炎症所引起的肠上皮化生所致。2019年WHO根据肿瘤分化程度及组织成分不同分为高分化神经内分泌瘤、低分化神经内分泌癌、混合性神经内分泌-非神经内分泌肿瘤三型。

       关于PHNEN的影像表现多为个案报道，总结其影像特点以提高大家对该病的认识^{[1,4, 5]}。PHNEN中年女性更常见，多没有肝炎、肝硬化背景，临床表现缺乏特异性，甲胎蛋白(alpha-fetoprotein，AFP)多阴性，嗜铬粒素A (CgA)、突触素(SyN)、神经元特异性烯醇化酶(NSE)标记物通常呈阳性表达，其中CgA对诊断具有特异性。病灶多单发，多发病灶体积较大，多占据一个肝叶，文献报道肝右叶较多见，与肝右叶体积较大，肠系膜上静脉汇入门静脉后导致血液呈流线型分流有关^[6]。PHNEN可见坏死、囊变、出血，钙化罕见，CT平扫多表现为低密度，增强扫描实性成分动脉期明显强化，与PHNEN由肝动脉供血，血供丰富相符，体积较大者呈环状强化，与肿瘤发生囊变坏死出血有关，病变强化方式多样，可呈快进快出型、快进慢出型强化方式，反映了肿瘤的分化程度、病变内纤维和血窦成分的不同程度。门静脉瘤栓及血管受侵临床罕见，这与肿瘤生长缓慢，侵袭程度低有关。MR T1WI为低信号，同反相位信号未见变化，T2WI呈不均匀高信号，DWI为高信号，ADC值减低，反映了肿瘤细胞密度高，造成细胞外间隙变窄，水分子扩散受限。强化方式与CT相似，动脉期明显强化，门脉期及延迟期呈低信号，或对比剂进一步填充，延迟期可见假包膜强化，假包膜为周围正常肝组织受压引起对比剂滞留所致，增强应用肝脏特异性对比剂，由于PHNEN没有功能性肝细胞，因此肝胆期为低信号。

       本例患者增强扫描CT和MRI都是门脉期边缘强化较明显，推测该例病变内部主要是囊变坏死成分，考虑到患者有肺癌病史，影像表现与肝转移瘤相似，导致误诊，但肝转移瘤多有原发肿瘤病史，病灶常多发，典型者增强可见“牛眼征”、“靶征”特点。肝内转移性神经内分泌肿瘤与PHNEN影像表现不易鉴别，但前者常有神经内分泌症状，病灶常多发，坏死囊变少见，边缘强化为主，强化特点与原发器官有一定的相关性。PHNEN表现为快进快出型强化特点时与肝细胞癌不好鉴别，但肝细胞癌患者多有肝炎、肝硬化病史，AFP升高，门脉瘤栓。胆管细胞癌增强扫描动脉期边缘轻度强化，延迟期向心强化，但动脉期强化程度低于PHNEN，病灶远端肝内胆管扩张有助于鉴别。

       总之，PHNEN较罕见，易误诊，当患者没有肝炎、肝硬化病史、AFP阴性的中年女性，病变位于肝右叶，增强后动脉期肿瘤明显强化，门脉期、延迟期持续强化或廓清时，结合肿瘤标记物，应考虑本病可能。确诊主要依靠病理学及免疫组化检查，目前，手术是主要的治疗方法，预后优于肝细胞癌，但易复发。