血管性认知障碍是目前临床中老年群体常见的认知障碍类疾病，其发病率在65岁以上患者中占比约为2.6%^[1]，是仅次于阿尔兹海默病(Alzheimer's disease，AD)诱发老年性痴呆的病因。既往影像学表现中，脑白质病变(white matter lesion，WML)被认为是人体走向衰老的正常现象，但近年来发现其与进行性认知障碍显著相关，WML患者患痴呆和中风的风险增加了三倍，死亡风险增加了一倍^[2]。WML为影像学中脑小血管病(cerebral small vessel disease，CSVD)的主要诊断指征之一，与执行功能下降及处理速度减慢^[3]和工作记忆功能障碍有关^[4]，WML还可能对患者的语言流畅性产生影响^[5]。通过调控引起WML的血管有害因素，可以预防或减缓认知功能障碍的出现^[6]。因此，探讨WML同VCI之间的内在关系，对WML尽早诊断及干预可利于降低VCI的进展率。磁共振成像是诊断WML的有效手段，能够直观准确地评价WML的程度^[7]，可以提示认知障碍的特点，对CSVD等早期发现，早期治疗，延缓及改善认知障碍的发生^[8]，并为相关研究提供辅助技术和方法。

1 WML与VCI的相关研究

       WML是加拿大学者Hachinski在1987年最先提出，运用磁共振成像技术发现在脑室旁和半卵圆中心对称出现的T2WI高信号影，人脑同行为、情绪、记忆和学习相关的认知功能和大量神经元与神经纤维集中于侧脑室周围及半卵圆中心区域，这些区域与额叶也存在广泛联系，因此，WML可引起多种认知功能障碍。CSVD是WML的主要病因，发病机制包括血脑屏障损伤、低灌注和弥漫性脑微血管病^{[9, 10]}。病理上WML有脱髓鞘、胶质增生、纤维和少突胶质细胞的丢失^[11]。脑室旁白质多为投射纤维，脑室周围存在三种边缘环路分别与记忆、情绪和认知功能有关，WML能够损伤其边缘环路及投射纤维且减慢神经信号的处理和传导速度^[12]，进而增加CSVD发生VCI的概率^{[13, 14]}。云强等^[15]通过比较合并脑白质疏松的CSVD患者与健康组发现，受试组发生VCI的风险明显更高，WML与认知障碍之间存在显著关联性。不同解剖区域的白质病变分别与认知功能的不同亚区相关，室周WML与精神运动速度呈负相关，皮层下WML与视觉记忆呈负相关^[16]，CSVD皮质下WML能够破坏注意力执行传导通路，首先累及前额叶的执行功能^[17]，病变位于扣带回、前纵束、额枕束等长联系纤维时更加明显。WML的结构改变与蒙特利尔认知评估(Montreal Cognitive Assessment scale，MoCA)评分之间的相关性尤为显著^[18]，这种结构变化与认知功能之间的相关性对于理解WML促进VCI发生的病理生理机制具有重要意义。

       WML的发生同小血管病的严重程度和认知功能障碍密切相关，其中小血管病患者认知功能障碍的主要危险因素是WML损伤程度^[19]。统计结果^[19]表明，WML程度和认知功能障碍程度存在正相关性，学者对WML在认知损害中的影响予以认同^[20]，并认为WML是血管性痴呆患者认知障碍的独立影响因素^[21]，其初期便会影响认知功能^[22]。WML与认知功能间极为可能具有某种阈值效应，在WML达到一定程度才能引发临床症状。WMLs患者与MoCA评分呈正相关趋势，即随着WMLs 0～3级逐级增加而递增。延迟记忆、空间与执行功能异常可于WMLs 2级开始出现，在WMLs 3级时上述功能异常尤为显著^[23]。这可能与脑室周围分布Livengston、Papez 环路的神经纤维，中断后将损伤边缘系统功能有关。临床试验可见，程度较重的WML患者主要表现出执行功能/视觉结构损伤，程度较轻的WML患者则可见更为明显的记忆、语言障碍^[24]。另有研究者^[25]通过招募未有大血管疾病的50～80岁中重度WMLs或4个以上腔隙性梗死和认知主诉患者，通过神经心理学测试得分分为有非痴呆性血管性认知障碍(vascular cognitive impairment no dementia，VCIND)的CSVD组和无VCIND的CSVD组，比较两组的灰质体积和分数各向异性(fractional anisotropy，FA)值可见，伴有VCIND的CSVD患者的灰质体积(gray matter volumes, GMV)，尤其是额叶皮质、双侧距状沟和梭状回处GMV明显减少。此外，有VCIND的CSVD患者FA值低于无VCIND的CSVD患者。这一结果显示皮质萎缩与中重度WML或腔隙性脑梗死(lacunar infarction，LI)患者的认知损害有关，提示CSVD引发的血管性认知损害中，皮质萎缩可能继发于白质损害。曹月洲等^[26]分析，符合MRI表现的CSVD患者WML与LI病灶和数量可知，认知障碍组的LI病灶总数和脑WML分值显著高于非认知障碍组，同时MoCA量表得分和WML有关，LI病灶总数与WML均为预测MoCA得分的因素，这些说明WML与LI的数目与部位同CSVD患者认知障碍具有关联性。已有研究结果显示，不同程度WML患者脑组织代谢中的多个指标存在差异^[27]。如Wang等^[28]的研究结果显示，随着WML病情加重，血清25-羟基维生素D水平偏低的患者比例增加，这些患者的MoCA总分，及量表中所包含的多数单项认知评价分数均明显低于血清25-羟基维生素D水平高的患者。类似的结果也可见于脑局部葡萄糖代谢中，患有重度WML者双侧额叶、颞叶、顶叶皮质及边缘叶的局部葡萄糖代谢水平均显著低于轻度WML者^[29]。将这些生化指标与影像学指标相结合，对WML程度进行更加精准、多方面的评估，经由分析患者WML程度对患有血管性病变者进行早期筛查，延缓其向VCI发展进程。目前CSVD患者WML与VCI之间的关联性仍存在争议，现有理论不能对其进行充分解释，其深部机制仍需继续深入有力论证。

2 WML与VCI的相关机制研究

       对现有研究结果进行荟萃分析可知，WML与VCI发生存在高度正相关性^[30]，VCI对WML发生具有促进作用，并与认知功能相关^[31]。所以，探讨WML引发VCI的机制用于延缓认知障碍的发生及临床治疗意义重大，目前WML导致VCI机制尚未有明确结果，主要集中于脑白质纤维结构破坏及胆碱能系统破坏两方面，以下将从这两方面进行简要概述。

2.1 脑白质纤维结构破坏

       VCI发生的组织病理学改变主要有小血管病变(small vessel disease，SVD)、大血管病变及低灌注，广泛的脑白质纤维结构破坏是SVD合并WML的主要病理表现，其包括联合、联络和投射纤维等的损伤，白质完整性受损，从而影响脑区间信息传递，致使患者出现认知障碍。磁共振成像可以用以早期诊断脑白质损伤相关性认知障碍疾病^[32]，扩散张量成像(diffusion tensor imaging，DTI)在探究VCI患者白质结构和纤维损伤中具有一定优势。有相关研究显示，VCI与AD患者白质纤维结构损伤存在差异^[33]，VCI患者较AD患者在除枕叶外全部白质区域FA均下降，平均弥散率(mean diffusivity，MD)均升高现象。另有结果可见，同认知正常组对比，VCI组在双侧额叶前部、侧脑室前角和后角区、下额枕束、扣带束区域FA值明显降低，表观扩散系数(apparent diffusion coefficient，ADC)值明显增高；左侧上纵束、胼胝体膝部FA值减低，ADC值增高^[34]。类似研究运用与年龄相关白质改变评分(age related white matter changes，ARWMC)分析侧脑室周围WMH损伤程度关联性研究发现，ARWMC得分随着侧脑室前角区及后角区FA值下降而出现增长，随着ADC值升高而升高的现象^[34]。轻度VCI与VD综合征较正常对照组MD均升高，FA只在痴呆综合征中下降^[35]，可见白质纤维破坏水平随病程进展所改变。

       部分研究者认为不同脑区WML间的认知功能也存在差异，皮质下WML会阻碍与额叶相连接纤维的信息传导，影响形成和存储记忆，脑室旁WML降低精神处理速度，额叶WML影响记忆、执行及精神运动处理速度等^{[16, 17]}。另有研究者认为认知障碍和WML病变体积相关性更高，而与病变部位无关^[36]。相关研究仍未有较为统一的结论，需后续研究者进行细致深入钻研以取得更具说服力的结果。

2.2 胆碱能系统破坏

       胆碱能通路(cholinergic pathway，CP)损伤可能是影响WML伴认知障碍发生的重要影响因素。胆碱能神经元释放乙酰胆碱(acetylcholine，Ach)并通过突触形成复杂的神经环路进行信息传递，与认知、记忆等功能调节关系密切。胆碱能神经分布于大脑特定的白质区，从Meynert基底核(nucleus basalis of Meynert，NbM)发出的大部分通向皮质和杏仁核的胆碱能纤维是最易受SVD影响的无髓鞘纤维所组成，控制SVD致病因素能够延缓WML进展及认知功能障碍出现。研究认为基底前脑胆碱能环路是CP中和认知功能关联性极为紧密的环路，胆碱能认知系统神经元中分布于基底前脑胆碱能神经元是胆碱能系统投射到大脑新皮层、海马、杏仁核的主要核团^[37]，这些区域与记忆、感觉、情绪等功能联系紧密，当这些区域发生WML后，CP网络连接紊乱，从而产生相应认知损害。胆碱能系统可以对调节脑血流速度产生确定影响，其功能紊乱能够减少脑血流量，脑组织低灌注加剧WML进而使认知功能障碍更为严重。

       目前胆碱能系统损害与VCI相关机制未有明确定论，但两者之间的关联性已被予以肯定。胆碱能系统的完整性在正常衰老和包括阿尔兹海默病和VCI在内的神经系统疾病的认知衰退中起着核心作用^[38]。已有研究可见血管性痴呆(VaD)患者中存在AcH水平明显下降^[39]现象，并且胆碱能系统在慢性脑低灌注所致认知功能障碍中起重要作用，可作为VaD治疗的有效靶点^[40]。临床试验对胆碱能药物在VaD患者潜在获益可能进行了证明，这些能够侧面说明胆碱能系统损伤与VCI之间具有的关联性。

3 小结与展望

       MRI技术出现至今，逐渐进展为一种多模态成像技术，能够从结构、功能、代谢等多角度对组织进行检测。MRI技术的发展使WML在中老年人群中愈加易于发现，通过大量的临床研究可见，WML与VCI间存在着紧密联系。CSVD是引起WML的主要病因，WML逐渐加重又可促使CSVD进展为VCI，两者相互作用进而加重患者病情，降低患者生存质量。WML发生区域差异损伤不同的认知领域，使临床患者出现表现各异的认知功能障碍，且WML可能需积累到一定量后才会影响认知障碍，两者间呈正相关性。现有研究结果显示，WML引起VCI的病理机制主要集中于脑白质纤维结构破坏及胆碱能通路损伤两方面，脑白质纤维完整性及胆碱能神经环路损伤，信息传递出现阻碍，致使认知功能障碍发生，但其具体作用机制尚不明确。目前研究成果角度较片面，对指导临床治疗作用局限，需后续研究者继续深入探讨。

       VCI是常见的神经系统疾病，发病率呈逐年上升趋势，前期症状隐匿不易察觉，发病后期易进展为VaD，对患者及家属伤害巨大，所以前期有效诊断治疗对延缓其发展意义重大。鉴于其日益增长的健康、社会和经济负担，VCI的预防和治疗是临床护理和研究需要优先解决的关键事项。临床证实WML与VCI关系密切，探讨相应机制能够对治疗思路选择提供帮助。目前绝大多数WML通过影像学手段诊断，MRI技术无创、高分辨率及多模态优势，能够从功能及代谢等多角度^{[41, 42]}对WML合并VCI患者进行全方位的诊断及机制研究，以期提高VCI检出率并进行精准治疗，能够为减轻患者身心及经济负担做出贡献。