急性胰腺炎(acute pancreatitis，AP)是一种胰腺组织自我消化性疾病，以水肿和坏死为主要病理特征，常伴有局部并发症和周围脏器功能异常。AP首次发作后复发的风险为11%～32%^{[1, 2]}，其中30%～40%的复发性急性胰腺炎(recurrent acute pancreatitis，RAP)患者进展为慢性胰腺炎^{[3, 4]}。慢性胰腺炎比非胰腺炎的患者患胰腺癌的风险将增加13倍，死亡风险增加6倍^{[3, 4]}。由于RAP病程反复，整体治疗时间长，患者配合较差，且治疗费用较高^[4]，因此RAP患者面临着复发率高、病死率高、贫困率高而生活质量低的严峻现状，给个人、家庭及社会带来了沉重的负担。且RAP是出现慢性胰腺炎明显体征或症状的先兆阶段^[3]，早期干预AP的病程进展，防止或降低AP进展为RAP及慢性胰腺炎的几率，降低病死率和住院次数，有助于提高患者的生活质量，节约医疗资源。故建立稳定的定量预测AP复发的风险模型，可为RAP的防治提供参考，并可能有助于预防胰腺癌的发展。既往研究主要集中于探索AP复发的临床病因^{[5, 6]}，但现有研究由于地域差异、评价标准不统一、研究方法及纳入的临床因素不一等原因^{[7, 8, 9]}，报道的RAP临床风险因素存在一定差异。而目前关于AP复发的影像学危险因素的研究较少^{[10, 11, 12]}，仅涉及胰腺体积和胰腺CT严重指数等方面对RAP复发风险进行了研究；此外，本研究团队^[12]前期仅从影像学角度探讨了基于磁共振胰胆管成像（magnetic resonance cholangio pancreatography，MRCP）的胰胆管汇合类型和夹角与复发性急性胰腺炎的相关性研究，并未对更多的影像学特征和临床因素进行分析。因此，本研究延续前期研究旨在通过联合临床特征及MRI特征，进一步建立RAP的临床-影像特征风险模型，以期获得更加精准和稳定的风险预测模型，为RAP的预防及诊治提供更全面的依据。

1 材料与方法

1.1 研究对象

       本研究获得了川北医学院附属医院医学伦理委员会的批准(批准文号为2020ER203-1)。由于是回顾性研究，伦理委员会也批准了患者放弃对知情同意书的签署。回顾性收集川北医学院附属医院2015年1月至2017年12月首次诊断为AP患者218例，通过电话、门诊或住院记录进行随访至2020年12月，根据随访期间的复发结果，将患者分为首发组(AP组，n=132)和复发组(RAP组，n=86)。其中AP组男64例，女68例，年龄13～86 (49.98±15.40)岁；RAP组：男64例，女22例，年龄11～73 (43.48±12.26)岁。AP组入组标准：入院首次诊断为AP，且满足《中国急性胰腺炎诊治指南(2019年，沈阳)》中的诊断标准^[13]，即符合以下3条中的2条：(1)突发、剧烈、持续性的腹痛，可伴有背部放射痛；(2)血清淀粉酶和(或)脂肪酶至少高于正常值上限3倍；(3)与AP相符的特征性腹部MRI表现。RAP组入组标准：符合RAP的诊断标准，即在随访过程中出现至少2次AP发作，2次AP发作的间隔时间至少为3个月，且排除慢性胰腺炎。排除标准：(1)合并胰腺肿瘤、胆道肿瘤、壶腹部肿瘤或严重慢性消耗性疾病等患者；(2)胰管和胆管分别汇合于十二指肠的患者；(3)图像质量差、临床医疗记录不完整或失访患者。

1.2 研究方法

1.2.1 检查方法

       所有患者均采用GE Discovery MR 750 3.0 T，32通道体部相控阵列线圈成像。患者体位采取足先进、仰卧位，身体长轴与扫描床长轴一致，剑突对准线圈中心，呼吸传感器置于腹部呼吸动度最大处。所有患者先行腹部常规序列扫描，后行2D-MRCP扫描。常规扫描序列及扫描参数如下：T2WI单次激发快速自旋回波序列：TR=6000 ms，TE=120 ms，层厚=6 mm，间距=1 mm，矩阵=320×256，FOV=34 cm×34 cm；轴位T2WI快速恢复快速自旋回波脂肪抑制序列：TR=2609 ms，TE=93 ms，层厚=6 mm，间距=1 mm，矩阵=384×384，FOV=34 cm×34 cm；轴位T1WI快速扰相梯度回波序列：TR=3.8 ms，TE=1.7 ms，层厚=5.2 mm，间距=0 mm，矩阵=224×192，FOV=36 cm×36 cm；三期动态增强采用轴位T1WI脂肪抑制三维肝脏快速容积成像序列：TR=3.8 ms，TE=1.7 ms，层厚=5.2 mm，间距=0 mm，矩阵=224×192，FOV=36 cm×36 cm。以2.5 mL/s的流速静脉注射钆贝葡胺注射液(0.1 mmol/kg，上海博莱科信谊药业有限责任公司)，然后用10 mL生理盐水冲洗。MRCP扫描采用二维单次激发快速自旋回波序列(TR=6000 ms，TE=900 ms，层厚=40 mm，NEX=1，矩阵=384×256，FOV=38 cm×38 cm)。所有图像均在图像存储与传输系统(picture archiving and communication system，PACS)获取。

1.2.2 临床特征观察指标

       收集AP患者首次入院时的基本资料，包括性别、年龄、是否饮酒、高脂血症、胰腺炎生化指标等临床资料。胰腺炎生化指标包括血清淀粉酶、脂肪酶及血清胰淀粉酶，记录患者发病3 d内首次检查指标值。

1.2.3 MRI特征观察指标

       由2名从事腹部磁共振诊断5年以上的医师分别对腹部MR影像学表现进行分析，当出现分歧时通过讨论并达成一致。在T2WI、T1WI和MRCP图像上记录患者胆道结石的情况。根据《中国急性胰腺炎诊治指南(2019年，沈阳)》中局部并发症的分类及参照Xiao等^[14]的多参数磁共振成像评价AP局部并发症的方法，在T2WI、T1WI和T1WI增强扫描图像上记录患者局部并发症情况(包括急性液体积聚、急性坏死物积聚、胰腺假性囊肿、包裹性坏死及感染性胰腺坏死)。根据磁共振严重指数(magnetic resonance severity index，MRSI)评分标准^[15]对患者进行严重程度评分及严重程度分型，分为三型：MRSI为0～3分即轻症(mild acute pancreatitis，MAP)，4～6分为中度重症(moderately severe acute pancreatitis，MSAP)，7～10分为重症(severe acute pancreatitis，SAP)。同时记录主胰管与胆总管的汇合类型及汇合夹角等解剖情况，在MRCP图像上利用 PACS中夹角测量工具进行角度测量和胰胆管类型评价^[16]，根据胆总管与主胰管汇入十二指肠肠壁的方式将胰胆管汇合类型分为以下三型：V型，胆总管和主胰管于十二指肠壁内并行并共同开口于十二指肠，两者无共同通道；B-P型(胆胰型)，指胆总管汇入主胰管于十二指肠壁外形成共同通道后进入十二指肠；P-B型(胰胆型)，指主胰管汇入胆总管于十二指肠壁外形成共同通道后进入十二指肠。

1.3 统计学方法

       所有数据均采用SPSS 25.0进行统计学分析。采用Kolmogorov-Smirnov方法对计量资料进行正态性检验，符合正态分布的计量资料以x¯±s表示，两组间比较采用独立样本t检验；不符合正态分布的计量资料以M (Q25 ～Q75)表示，两组间比较采用曼-惠特尼U检验(the Mann-Whitney U-test)。计数资料以例数或构成比表示，两组间比较采用χ²检验或Fisher精确检验。P＜0.05为差异有统计学意义。再将组间有统计学意义的临床特征和影像学特征进行二元Logistic回归分析，建立RAP的风险预测模型。

2 结果

2.1 AP组与RAP组的临床特征比较

       RAP组86例，男性64例(74.4%)，AP组132例，男性64例(48.5%)，RAP组男性比例高于AP组(P＜0.001)；AP组年龄(49.98±15.40)岁，RAP组年龄(43.48±12.26)岁，RAP组年龄低于AP组(P=0.001)。RAP组高脂血症显著高于AP组(P＜0.001)。两组患者间的饮酒及胰腺炎生化指标(血清淀粉酶、脂肪酶及血清胰淀粉酶)等临床特征差异无统计学意义(P＞0.05)。详见表1。

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表1  AP组与RAP组间的临床资料比较
Tab. 1  Comparison of clinical data between AP group and RAP group

2.2 AP组与RAP组的MRI特征比较

       AP组132例中MAP 35例(26.52%)、MSAP 63例(47.73%)、SAP 34例(25.76%)，RAP组86例中MAP 45例(52.33%)、MSAP 34例(39.53%)、SAP 7例(8.14%)，不同严重程度分级在两组间差异有统计学意义(P＜0.001)；且AP组MRSI高于RAP组，分别为5 (3～7)分和3 (3～6)分，且差异有统计学意义(P=0.001)。RAP组主胰管与胆总管的汇合夹角大于AP组(P＜0.001)，分别为65.57 (49.99～73.35)°和55.22 (45.48～65.10)°。AP组和RAP组之间并发症分类(P=0.012)及胰胆管汇合类型(P=0.003)差异具有统计学意义。两组间胆道结石发生率差异没有统计学意义(P＞0.05)。详见表2。

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表2  AP组与RAP组患者影像学表现比较
Tab. 2  Comparison of imaging manifestations between AP group and RAP group

2.3 二元Logistic回归分析RAP的临床影像学危险因素

       通过Logistic回归分析显示(表3)，男性患者、胰胆管汇合类型为V型及B-P型、胰胆管汇合夹角、高脂血症、轻中度首发AP是RAP的危险因素，而年龄是RAP的保护因素。通过Logistic回归建立RAP的风险因素模型为：

       Y=0.918X1-0.035X2+1.468X3+1.517X4+1.516X5+0.028X6+1.622X7+0.860X8

       其中Y为急性胰腺炎复发的风险，X1为男性，X2为年龄，X3为高脂血症，X4为V型汇合，X5为B-P型汇合，X6为汇合夹角，X7为轻症AP，X8为中度重症AP。

       通过该模型对AP组和RAP组进行系统预测，AP组的预测准确率为86.4%，RAP组的预测准确率为73.3%，综合预测准确率为81.2%。

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表3  RAP危险因素Logistic回归分析
Tab. 3  Logistic regression analysis on risk factors of RAP

3 讨论

       随着人们生活水平的提高和饮食习惯的改变，AP复发率逐年升高，且50%的RAP患者存在基因突变(如反复的炎症刺激会导致Kras基因突变)^[17]，这将增加慢性胰腺炎及胰腺癌的发病风险，严重影响患者生活质量，故RAP越来越受到临床医生的关注。且越来越多的研究证明^[1，3，18]AP、RAP和慢性胰腺炎代表着疾病的连续发展过程，RAP是慢性胰腺炎发病过程中的一个中间阶段，是AP患者向慢性胰腺炎自然病程过渡过程中的一个子集。RAP代表一个高危群体，由不同进展风险的个体组成。虽然已经确定了RAP的许多临床风险因素，但准确定量预测个别患者的复发风险仍然很困难。临床相关特征和影像学标志物的特征将有助于根据个别患者的特征，提高预测准确率。因此，本研究通过联合临床特征及MRI特征，旨在建立RAP的临床-影像特征风险模型，为RAP的预防及诊治提供依据，对制定预防策略具有重要临床意义。

3.1 AP组与RAP组的临床特征差异

       本研究通过对胰腺炎患者的临床特征分析发现RAP组患者高脂血症比例明显高于AP组患者，这与既往研究结果相符^{[19, 20, 21]}。Vipperla等^[19]发现由高脂血症引起的AP复发率较高，为32%～45%，可能是由于随着饮食结构及生活水平的改变，包含高脂血症在内的代谢综合征发病率持续升高；Zafrir等^[22]也发现甘油三酯峰值水平超过3000 mg/dL是RAP的独立预测因子，并阐明高脂血症引起胰腺炎反复发作的可能机制^{[13， 22, 23]}。同时，本研究还发现患者发病年龄越小，或为男性，AP复发风险相对越大，本研究结果与既往研究结果相符^[12]。与首发AP患者相比，RAP患者年龄和性别的分布差异可能与疾病的病因谱病较窄有关^[3，24]，也可能与现代社会男性较女性工作压力大及饮酒或饮食习惯有关。然而，本研究发现AP组与RAP组之间血清淀粉酶水平差异无统计学意义，这与既往研究结果并不完全一致^[9，25]。蒯小玲等^[9]也发现胰腺炎患者入院时未治疗前的血清淀粉酶水平在AP和RAP组间没有差异；而Kim等^[25]发现AP患者长期高淀粉酶血症(在典型AP的患者中，升高的血清淀粉酶水平通常在AP发作后3～5 d内恢复至正常范围)与AP复发独立相关。因此，目前关于RAP和AP血清淀粉酶水平是否存在差异的结果并不统一，有待进一步对RAP的血清淀粉酶水平动态变化进行研究。

3.2 AP组与RAP组的MRI特征差异

       本研究对AP患者MRI特征比较分析，结果显示RAP组B-P型(54.65%)及V型(38.37%)胰胆管汇合所占比例均高于AP组(45.45%和29.55%)，RAP组胰胆管汇合夹角大于AP组，这与既往的研究结果基本一致^[12]。分析可能的机制为：(1) B-P型为胆总管汇入主胰管，V型为胆总管和主胰管共同汇入十二指肠。短时间内大量进食，胰液和胆汁分泌增加，同时十二指肠乳头水肿及奥狄括约肌痉挛，大量的胰液和胆汁排泄缓慢及返流，胆汁逆流损害胰腺自身屏障系统，胰液外渗激活胰酶，导致急性胰腺炎的反复发作^[26]；(2)胰胆管汇合夹角增加会导致胰液流入十二指肠的速度变慢甚至引流不畅，从而增加胰管的压力或梗阻；同时，胰胆管汇合过大可能会削弱胰腺括约肌的功能，从而导致胆汁和胰液的返流^[16]。本研究发现胆道结石发生率在两组间差异无统计学意义。虽然胆道疾病是我国RAP的主要病因^[27]，但胆道结石引起的首发AP常采取经内镜逆行胰胆管造影术或胆囊切除术进行治疗^[28]，可在一定程度上预防AP的复发。

       同时，本研究还发现AP组患者的SAP发生率高于RAP组，且AP组患者MRSI高于RAP组，这与既往的研究结果基本相符^{[24, 25]}。分析原因可能为：SAP患者病情重、症状及异常体征明显，能更早进行就医诊治，治疗较MAP或部分MSAP患者更为彻底，故初发为SAP的患者较MAP或MSAP患者复发的风险更低。此外，本研究通过对两组间胰腺炎局部并发症的发生率比较发现，RAP组胰腺假性囊肿、包裹性坏死的发生率较AP组高，这与既往研究结果相符^[25，28]。分析原因可能是由于胰腺炎反复发作，周围组织因炎症反应逐步形成肉芽肿、纤维组织及炎性包膜所导致。因此，胰胆管汇合类型及汇合夹角、MRSI评分、胰腺炎并发症分类等MRI特征有助于RAP的识别和预防。

3.3 RAP的临床影像学危险因素分析

       二元Logistic回归分析RAP的危险因素显示，男性患者复发风险是女性患者的2.504倍；发病年龄越小，AP复发的风险相对越大；高脂血症、B-P型及V型胰胆管汇合、胰胆管汇合夹角是RAP的危险因素，相对于首发AP患者，B-P型及V型胰胆管汇合患者发生RAP风险是AP组患者的4.553倍和4.557倍；AP首次发作时非重症患者是RAP复发的危险因素。本研究所建立的临床-影像特征Logistic回归模型效能较好，对AP组和RAP组的综合预测准确率为81.2%。既往研究^{[5, 6，29]}多集中于探索预测AP复发的临床风险因素，但结果显示仅仅通过临床特征预测AP复发的准确率较低，且由于研究方法及纳入的临床因素不一等原因，临床特征模型的稳定性常不佳、缺乏个体特异性。本研究团队^[12]前期仅从影像学角度对胆胰管汇合类型及夹角与RAP的相关性研究发现，Logistic回归模型对AP组和RAP组的综合预测准确率为69.5%，该模型预测准确率相对较低可能与纳入研究因素较少有关。因此，本研究延续前期研究，通过联合纳入临床特征及MRI特征，构建的临床-影像特征风险预测模型预测准确率得到了显著提高，有助于对首发AP患者进行个性化定量预测，同时从临床及影像学表现两个方面对高复发风险患者进行防治，预防AP的复发。此外，Chen等^[20]通过联合临床特征及CT影像组学特征构建CT影像组学模型来预测AP的复发，综合预测准确率为87.1%。虽然影像组学模型对急性胰腺炎复发也具有较高的预测效能，但影像组学尚处于探讨阶段，临床可操作性及可解释性不强，模型泛化程度可能不佳。而本研究可通过直接观察MRI图像得出结论，较为方便、简化，且可靠性较强，更易在临床推广应用。

3.4 局限性

       本研究的局限性：(1) RAP样本量相对较小，有待加大样本量进一步研究，以提升预测模型的准确率；(2)虽然探讨了两组间胆道结石发生率的差异，但未分析胆道结石部位、大小及MR信号与AP复发的关系，下一步将进行深入探讨。本研究也将进一步纳入更全面的临床相关因素(如脂肪肝的严重程度、胰腺生化指标的动态变化情况等)进行研究，以期获得更准确的风险模型。

       综上所述，对首次发作胰腺炎患者，可通过MRI特征联合临床特征预测急性胰腺炎的复发风险，为RAP的预防及诊治提供依据。同时可从临床的角度对患者加强健康宣教，严格控制血脂，保持良好的工作态度、生活方式及饮食习惯；从影像学的角度对胰胆管汇合类型、汇合夹角、急性胰腺炎严重程度和并发症具有高风险的初发急性胰腺炎患者进行预警，从而预防和减少AP复发，减轻社会经济负担，为AP患者带来获益。