冻结步态(freezing of gait，FOG)是帕金森病(Parkinson's disease，PD)常见的一种致残症状，在PD早期的发病率为10%左右，而在PD晚期发病率高达90%以上，严重影响患者的生活质量^[2]。然而，目前PD患者FOG的发病机制尚不清楚，可能与大脑皮质运动区、额顶叶皮质、中脑运动区和脑干等脑功能区及皮质-基底节-小脑等神经环路有关^[3]。多模态影像技术包括三维T1加权成像(3D T1-weighted imaging，3D-T1WI)、扩散张量成像(diffusion tensor imaging，DTI)、血氧水平依赖功能磁共振成像(blood oxygenation level dependent functional magnetic resonance imaging，BOLD-fMRI)技术、核医学影像技术等，能够分别从脑体积、白质纤维束微结构变化、功能及活动代谢等多个方面反映脑的改变，因此，采用多模态影像技术能够为PD-FOG患者的脑结构及功能改变提供更加丰富的信息。

1 帕金森病冻结步态概述

1.1 冻结步态临床特征

       FOG主要是指在步态的开始、转弯、接近目的地时以及在狭窄或充满障碍的空间中，患者突然感觉脚好像粘在地面上一样，无法向前行走。Zhang等^[4]将FOG的临床特征总结如下：(1)发作时脚或脚趾不能离开地面；(2)发作时双腿以3～8 Hz的频率交替颤抖；(3)发作之前常常有步幅的缩短和步速的增加；(4)发作时就像脚粘在地面上一样；(5)发作时可因外界的提示而缓解；(6)发作具有不对称性，即主要累及单侧下肢或向一侧转弯时。因此，FOG严重影响患者的生活质量。

1.2 冻结步态发病机制

       PD患者产生FOG症状的机制至今尚未明确。一些前期研究结果表明，FOG的发病机制是由基底节、大脑皮质运动区、额顶叶皮质、脑干等多个脑区的功能失调所致^[3]。有学者提出由于大脑皮质和丘脑的神经功能障碍，以及丘脑底核的过度激活，导致纹状体多巴胺分泌减少，苍白球抑制性信号输出增加，从而使中脑运动区活性降低，表现出步态的冻结^[5]。另外，有学者认为，PD-FOG与大脑认知网络、运动网络和情感网络的相互作用有关^[6]。因此，PD-FOG的病理生理学机制尚未获得一致，需要医学影像技术的进一步研究。

2 多模态影像技术在帕金森病冻结步态机制研究中的应用

       3D-T1WI成像技术能够覆盖全脑，且空间分辨率高、组织对比度好；DTI技术能够反映脑白质纤维束的微观结构变化；BOLD-fMRI可反映脑区活动程度；核医学影像技术能够反映脑神经递质活性、脑灌注和葡萄糖代谢的变化。PD-FOG患者在脑内结构、功能及活动代谢等多个方面存在差异^[7]。因此，多模态影像技术在对研究PD-FOG发病机制方面具有重要价值。

2.1 脑结构磁共振成像

2.1.1 三维T1加权成像技术

       3D-T1WI成像技术能够获得全脑结构信息，并且定量检测各脑区的体积^[8]，基于体素的形态学(voxel-based morphological，VBM)分析可通过3D-T1WI成像对感兴趣区域或整个大脑进行重建，提取皮质及皮质下测量值，量化大脑结构信息^[9]。

       先前的研究表明皮质-基底节-小脑神经环路改变在PD-FOG的疾病进展中起着重要作用，所以，该环节任何一个节点出现问题都会导致FOG。Kostic等^[10]首次使用VBM评估了大脑皮质灰质萎缩的程度和分布，研究结果显示PD-FOG患者发生额叶和顶叶皮质的灰质萎缩，并且FOG的严重程度与双侧额叶和顶叶皮质的灰质体积有关，该结果与涉及额叶和顶叶皮质大脑网络的损害模式相一致，这一研究结果先后在相关研究^{[11, 12]}中得到证实。但是，Canu等^[13]在比较PD-FOG和PD-nFOG时未能检测到灰质的体积差异，出现这种研究结果差异可能是由于使用的样本量相对较小而引起的。

       在PD-FOG中使用VBM和感兴趣区域分析的皮质下大脑结构的可能变化，发现与无FOG的PD患者和健康对照组相比，PD-FOG患者中脑运动区的一小部分灰质表现出萎缩^[14]。Sunwoo等^[15]也通过VBM分析了皮质下大脑结构，通过对年龄、性别、疾病持续时间、统一UPDRS评分量表和总颅内体积调整后，有FOG的PD患者的丘脑体积显著减小。Herman等^[11]研究发现FOGQ量表评分与双侧尾状核体和尾状核头的灰质萎缩量显著相关。以上研究说明中脑运动区、基底节的灰质萎缩与FOG有关。

       Jha等^[12]的一项VBM研究显示PD-FOG患者右小脑灰质明显萎缩，但是Myers等^[16]和Bharti等^[17]的研究却显示FOG+与FOG-患者之间小脑体积无差异，尽管小脑体积测量在PD-FOG中的研究尚存在争议，但是FOG的病理生理学仍可能累及小脑。因此，小脑体积的萎缩与PD伴FOG的关系尚需进一步研究。

2.1.2 扩散张量成像技术

       DTI技术已被广泛应用到PD的研究中^[18]。DTI在PD-FOG中的研究主要集中在与运动密切相关的脑白质的结构连接性。Fling等^[19]首次采用DTI对PD-FOG患者运动路径结构连接性进行研究，发现从脚桥核(pedunculopontine nucleus，PPN)到小脑运动区、丘脑以及额叶和前额叶皮质的许多区域连结性降低，该研究结果解释了步态的发生是从前额叶通过基底节到丘脑下核和中脑运动区，然后来自中脑运动区与小脑运动区的信号通过PPN向下传播的网络连接机制。Youn等^[20]通过DTI研究，提出在PD-FOG患者中与PPN相关的皮质下结构(例如基底节、丘脑和小脑)的MD改变，通过对PPN的感兴趣区进行分析，显示PD-FOG患者的双侧PPN FA降低，MD增加，说明PPN微结构发生了改变以及与皮质下结构的连接性降低，证明了PPN在控制步态中起着关键作用，并且以上研究进一步表明这些白质的改变也与FOG的严重程度有关。除了PPN，Bharti等^[17]通过DTI对小脑结构连接性进行了研究，结果显示PD-FOG患者的小脑上脚和小脑中脚白质损伤，为进一步解释小脑改变在PD-FOG中的作用提供了帮助。

       DTI通过对白质纤维束的研究证明，PD-FOG患者皮质和皮质下结构(主要指PPN)之间的连接性降低，PPN是中脑运动区的重要核团，其结构及连接性的损害可能导致皮质和纹状体胆碱能神经丧失。

2.2 BOLD脑功能磁共振成像技术

       fMRI已被用来评估PD-FOG患者在静息状态下的异常脑连接模式和在特定任务中的脑激活模式^[21]。

2.2.1 静息态功能磁共振成像

       大量rs-fMRI研究证明，PD-FOG与执行注意力网络^{[22, 23, 24]}、视觉网络^{[13,24, 25]}、感觉运动网络^[13]以及默认网络^[13]的功能连接异常有关，即注意力、视觉网络功能连接降低，情绪紧张会影响注意力，而这些网络可能与步态存在共同的控制网络，进而影响大脑对步态的调控，因此患者在穿过狭窄的空间、转弯、双重任务期间、避开障碍物及情绪紧张时易导致FOG。Maidan等^[23]对于腹侧和背侧注意力网络进行了进一步的研究，结果发现PD-FOG患者主要改变发生在背侧注意网络，而腹侧注意网络无差异，部分解释了对于PD患者步态的外部提示的有效性。Gilat等^[22]在注意力与FOG有关的基础上进一步研究了杏仁核、纹状体和执行注意力网络之间的rs-fMRI功能连通性，结果显示PD-FOG右侧杏仁核和右侧壳核之间的连通性显著增加，而左杏仁核与额顶叶注意网络抗偶联增加，右壳核与额顶叶注意网络抗偶联降低，证明了在PD-FOG患者冻结步态发作时，纹状体负荷增加，注意力控制减低。

       由于小脑在姿势和步态控制中的基本作用，因此对PD-FOG患者的小脑结构和功能连接性的研究也有很多，Wang等^[26]研究表明PPN与小脑之间的功能连接性显著降低，Mi等^[27]研究表明右额上回、双侧小脑和左丘脑的功能连接性减低，Bharti等^[17]研究表明齿状核与脑干、右基底节以及额叶和顶枕叶皮质的功能连接性降低，这些研究证明PD-FOG患者的皮质-基底节-小脑环路受损。另有研究表明运动小脑与后部皮质的功能连接在PD-FOG中起着重要作用^[28]。

2.2.2 任务态功能磁共振成像

       一些前期研究通过任务态功能磁共振成像发现PD-FOG的皮质和皮质下脑功能改变。Snijders等^[14]在患者进行任务-步态的运动想象和视觉想象控制任务中，首先观察到PD-FOG患者中脑运动区的活动增加，并且与FOG严重程度和疾病持续时间显著相关，中脑运动区的活动增加，反映了基底节的活动减弱，而额中叶和顶叶后部活动减少，可能与步幅调节异常有关。而在其他研究中，除了中脑运动区还报告了其他皮质下结构的活动减少。例如Myers等^[29]报告了小脑运动区的活动减少，可能反映了整个躯体运动网络的变化。Peterson等^[30]发现右苍白球、中脑运动区和小脑运动区活性减低，其中中脑运动区活性减低与先前的研究结果相矛盾，可能是由于对于患者运动任务训练方式以及所招募被试者个体因素等方面的差异而引起的。

       Shine等使用任务态功能磁共振成像通过执行虚拟现实步态任务对PD-FOG患者进行了多次研究，第一次研究^[6]显示PD-FOG患者在运动停止期间，双侧背外侧前额叶皮质、顶后叶皮质和前岛叶皮质的BOLD信号增加，双侧感觉运动皮层、尾状核头、丘脑、苍白球内侧和丘脑下核BOLD信号减低；第二次研究^[31]显示，与PD-nFOG相比，PD-FOG患者前岛叶皮质、腹侧纹状体、前辅助运动区和左侧丘脑下核BOLD信号减低；第3次研究^[32]报道了PD-FOG患者冻结步态发作和基底节网络与认知控制网络之间的解耦有关。以上研究结果证明，PD-FOG不仅与皮质-基底节-丘脑的功能连接障碍有关，而且进一步证明了其与认知控制网络有关。

       以上BOLD-fMRI研究证明了皮质(额叶和顶叶)和皮质下结构(基底节、中脑运动区和小脑)的功能异常及与广泛的神经网络之间的功能交流受损是导致PD-FOG的关键病理生理学机制。

2.3 核医学影像技术

       核医学影像学研究显示，PD-FOG患者的多巴胺纹状体活性降低、非多巴胺系统的损害，以及额顶区、基底节的血流灌注或新陈代谢降低，表明感觉-运动协调受控可能是FOG的原因之一^[33]。

2.3.1 脑神经递质多巴胺活性

       先前的大量研究支持PD-FOG与纹状体多巴胺的缺乏有关，并且左旋多巴可缓解FOG症状。Bohnen等^[34]研究发现，PD-FOG中的纹状体多巴胺能活性降低，并且在一项关于突触前纹状体多巴胺的耗竭程度是否可以预测PD-FOG的后期发展的队列研究中发现，在尾状核和壳核中多巴胺转运蛋白摄取严重减少组FOG的发生率更高，实验结果表明突触前纹状体多巴胺能去神经支配可预示PD患者的FOG发展^[35]。

       另有研究认为PD-FOG不仅存在多巴胺神经递质系统的改变，其他神经递质也可能发生改变，Bohnen等^[34]研究发现FOG在新皮层胆碱能支配减少的患者中更为常见，Bohnen等^[36]在2019年又研究发现PD-FOG在双侧纹状体、颞叶和中额额叶边缘区的乙酰胆碱转运蛋白表达明显减低，胆碱能的缺乏可能与PPN的损伤有关。所以，PD-FOG涉及的神经递质改变需要进一步的研究。

2.3.2 脑灌注

       Matsui等^[37]使用SPECT研究大脑灌注，发现PD-FOG患者的前额叶内侧皮质灌注减少，特别是在眶额叶皮质减少更加明显，可能是视觉皮层通过与边缘系统和其他神经的联系，参与步态的控制。Imamura等^[38]研究也提出，与FOG阴性患者相比，FOG阳性患者的前额叶皮质和前扣带回皮质局部脑血流量减少，并且FOG的严重程度与脑血流量相关，进一步解释了额叶在FOG中起着关键作用。

       Maillet等^[39]发现步态运动成像期间，对照组额叶相关运动区域、丘脑、基底节和小脑的脑灌注增加，而患者主要激活运动前顶叶和桥脑，并且在服用左旋多巴药物后可激活初级运动皮层、基底节、丘脑和小脑，并减少运动前顶叶和脑干的受累，所以PD-FOG额叶和基底节的活动减低，可能是多巴胺神经退化的直接结果。Ballanger等^[40]通过PET研究说明了PPN的深层脑刺激可增加双侧丘脑、中脑运动区和小脑的脑血流量，从而改善PD患者的FOG症状，其原因为在PD中，PPN被苍白球增加的抑制性GABA过度抑制，直接刺激PPN可促进相关神经网络恢复正常激活。

2.3.3 脑葡萄糖代谢

       前期的研究结果表明，PD-FOG与额叶和基底节的结构和功能改变有关，另外在额叶和基底节的葡萄糖代谢也存在异常。Tard等^[41]在患者停用左旋多巴药物时进行[¹⁸F]-氟脱氧葡萄糖PET脑扫描，用来研究参与FOG的运动网络的代谢，提出了FOG与额叶皮质的异常低代谢和顶叶皮质的异常高代谢有关，因为额顶网络负责整合内部和外部信息，所以在PD患者调节步态中起着关键作用，其中顶叶皮质的高代谢可能是一种补偿机制。Mitchell等^[42]使用PET扫描测量了在步态任务期间患者的脑葡萄糖代谢情况，结果显示在转向过程中FOG患者认知皮层-丘脑回路代谢活动减低。

3 多模态影像技术在帕金森病冻结步态治疗中的应用

       经颅磁刺激(transcranial magnetic stimulation，TMS)作为一种非侵入性治疗技术，正被探索用于治疗神经疾病和探索脑功能，其可通过电磁感应对细胞产生电影响，强烈的效应可以使神经元充分去极化，从而触发动作电位，在治疗的过程中，TMS通常快速施加多个脉冲，即重复经颅磁刺激(repetitive TMS，rTMS)^[43]。深部脑刺激(deep brain stimulation，DBS)是针对严重运动障碍的一种侵入性治疗，可通过局部高频刺激来恢复异常的脑活动^[44]。

       Mi等^[45]首次利用rs-fMRI对rTMS在治疗PD-FOG中的潜在脑网络连接机制进行了研究，通过高频rTMS刺激大脑辅助运动区，发现FOG成像生物标志物得到显著改善，辅助运动区与产生预期的姿势调整有关，所以辅助运动区上的高频rTMS可以通过使异常的大脑连接模式正常化来减轻FOG。另外，在PD-FOG中观察到从苍白球到PPN的连接性增强，这与FOG是由来自苍白球的抑制性输出增加而引起的对PPN的突发性过度抑制机制相符合，研究还发现PD-FOG情绪网络和默认网络的连接性增加，可能反映了一种代偿机制。

       Karachi等^[46]研究发现丘脑底核深部脑刺激改善了约1/3的FOG患者，通过VBM研究发现术后出现FOG与壳核萎缩有关，说明FOG主要与疾病的自然进展和纹状体病变有关。改善FOG的最佳位置是STN的中心，即在STN的感觉运动和联想部分的交界处，这表明在这个STN区域应用刺激可以促进感觉运动和联想信息的同时处理^[47]。

4 小结与展望

       随着PD发病率的不断升高，PD已成为全球关注的健康问题，FOG是PD晚期常见的临床症状，具有致残性，多模态影像技术为评估PD-FOG大脑结构及功能的细微改变提供了一种有效、非侵入性的手段，但由于各研究样本量、感兴趣区、图像处理方法等方面的差异，以及PD-FOG发病机制的复杂性，目前影像学在PD-FOG发病机制方面仍未能得出确切结论。随着多模态影像新技术的迅速发展，期待未来更多有价值的研究为PD-FOG的发病机制、临床诊断、疗效评价、预测进展及预后评估提供影像学依据。