近年来，随着标准化扫描协议和人工智能的不断发展，从图像中获取更多定量信息以实现自动化和可重复性分析成为了一种可能，因此影像组学应运而生。影像组学是一个新兴的医工交叉研究领域，其概念最早由荷兰学者Lambin等^[1]于2012年提出，即从医学图像中提取高通量特征，采用计算机算法将影像学数据转化为具有高分辨率的可挖掘数据空间的学科。

       原发性肝癌是我国目前第4位常见恶性肿瘤及第2位肿瘤致死病因。其中肝细胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)占75%～85%^[2]。肝癌在空间和时间上是异质性的，侵入性检查不能提供全面信息，肝细胞癌的诊断特别是早期诊断在较大程度上依靠无创影像^{[3, 4]}，新兴的影像组学尤其是基于影像组学的肝细胞癌多中心研究逐步开展并取得了较大成绩。

       本文基于影像组学的肝细胞癌多中心研究最新进展进行综述。

1 影像组学的多中心研究

1.1 影像组学的发展

       从计算机辅助诊断系统到影像组学，是一个图像可转换量化数据不断增多，医学成像数据信息整合程度不断加深的过程。影像组学的本质是对拥有高通量特征的医学图像进行定量化分析^[5]。由于恶性肿瘤在空间和时间上的异质性^[6]，穿刺活检等有创检查不能体现肿瘤的预后及预测治疗反应等信息。目前临床上需要精确分层，对常规影像学数据量化分析主要是恶性肿瘤。从图像中提取影像组学特征，设置算法对数据进行分类，根据数据之间潜在的关系生成复杂的推断，学习数据中的模式，利用学习的模式进行决策，总结出诊断性实验模型。这个过程被定义为机器学习^[7]。随着算法的改进，深度学习作为机器学习的分支逐步应用于医学领域^[8]。卷积神经网络(convolutional neural network，CNN)是深度算法的一种，其结构类似于生物神经系统，可以自动从数据中学习区分特征，模仿人进行决策，推进了组学模型临床应用的进程^[9]。

1.2 多中心研究

       影像组学是图像分析，图像是基础，标准化高质量影像图像的获取与重建是影像组学研究的先决条件^[10]，绝大多数影像组学研究是在单一医疗科研机构中进行，这固然可以降低因扫描机型及参数不一致等因素造成的图像所携带组学特征信息误差，却也降低了研究的可重复性与泛化能力^[11]。确定影像组学模型潜在临床价值，开展大型多中心研究成为热点，它是实现影像组学方法向临床环境更快转移的重要途径和目标。

       多中心研究指由多个单位的研究者合作，按同一个方案同时进行的研究。它的主要优点是具有更大的数据集和从不同样本中获得的结果具有更高的统计相关性。然而从几个中心收集数据是复杂的，无论图像是本地存储还是利用分布式学习^[12]存储和分析在一个中央数据库、扫描器模型、采集协议和重建设置的可变性在目前的临床实践中是不可避免的。大多数组学特征已被证明对这些因素的变化敏感^[13]。将它们集中起来进行统计分析并建立的模型要么隐藏现有的相关性，要么产生错误发现^[14]。因此不同成像方案之间不能立即进行比较，需要协调策略对各独立数据进行整合，这类协调策略简称为标准化，它的实现形式可以分为两个思路，一种旨在消除或减少在组学特征提取之前图像之间的差异，方法是图像标准化；另一种旨在消除或减少提取特征和提取特征后特征之间的差异，方法是修改算法或后验处理。前者对应了图像域协调策略，包括标准化成像，特定条件下的规范化合并，以及图像预处理。后者对应了特征域协调策略，可分为根据可靠性选择组学特征和去除无关因素校正方法。上述协调策略各有其优势与不足，可根据临床实践单独或联合应用于影像组学多中心研究。

2 影像组学多中心研究的应用方向思考

2.1 鉴别诊断

       影像组学在肝细胞癌诊断和与其他肝脏疾病鉴别上显示出了较大潜力^[15]。王禹博等^[16]用扩散加权成像建立的影像组学特征模型对肝细胞癌和肝血管瘤进行鉴别。Gu等^[17]使用支持向量机建立MRI组学列线图模型识别肝细胞癌潜在标志物。上述模型实现临床应用还需要验证，但它们提供了一个思路，即通过MRI影像组学多中心研究训练一种精准诊断肝细胞癌的无创手段^[18]。

2.2 病理分级

       术前的病理分级预测是对肿瘤治疗方式进行评估选择的有效手段。许露露等^[19]、Hui等^[20]用纹理分析比较术前MRI纹理与肝细胞癌的相关性，推测肝细胞癌的早期复发。基于影像组学评估肝癌病理特征^[21]，可指导临床作出合理的治疗选择。微血管浸润(microvascular invasion，MVI)是手术切除后复发因素之一，目前只能通过术后病理切片诊断。段亚阳等^[22]、Jiang等^[23]使用机器学习和深度学习算法，建立多组结合模型预测MVI状态。两组研究均验证了瘤周特征对预测MVI的重要影响，也提及当前MVI组学研究的局限，为开展多中心研究拓展了思考方向。

2.3 术后复发预测

       借鉴影像组学研究临床意义，结合多中心研究改进验证，是开展多中心研究的重要方式。具有潜在临床应用意义的肝细胞癌术后预测分为两个方向，一是预测肝癌早期复发和术后生存期。李琳等^[24]用支持向量机、随机森林^[25]等机器学习方法对影响患者生存和复发的因素做了分析解释，Zhang等^[26]、Huang等^[27]开发钆塞酸增强MRI组学特征模型，对肝癌术后发展进行预测。另一个是探究经导管肝动脉化疗栓塞术(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)后肝癌患者预后情况。Sun等^[28]基于术前多参数MRI提取组学特征，建立影像组学模型提示TACE治疗的预后情况。Song等^[29]建立增强MRI影像组学-临床联合模型(clinical radiomics combination，CRC)预测术后复发情况。

3 影像组学多中心研究的研究进展

3.1 在早期诊断和鉴别诊断中的应用

       肝细胞癌多发生在肝硬化患者中，影像组学作为无创性肝硬化结节的良恶性鉴别方法，对HCC的筛查、评估和治疗具有重要价值。Mokrane等^[30]选择来自27个机构的178个肝硬化病例，经图像标准化处理后，对多期肝硬化结节分割提取特征，使用机器学习方法对特征进行筛选，建立模型。训练后的组学模型经过多折交叉实验验证，展现了在多中心环境中的良好效能。该模型能够适用多中心研究有一个关键因素是扫描采集参数虽存在不同，但在分割和门静脉造影增强方面，在动脉期和门静脉期之间变化中结节的某一影像组学特征是稳定的。值得注意的是，本研究模型诊断效能主要体现在一个组学特征，该特征区分良恶性病变有较高的准确率，但肝癌与其他恶性肿瘤存在重叠。后续研究可以通过引入非影像组学参数，增加模型维度。

3.2 在评估MVI中的应用

       MVI是肝细胞癌手术切除后长期生存和复发的重要指标，因此准确评估MVI在监测HCC预后中意义重大。Zhang等^[31]纳入了来自两个独立机构的637例患者。使用Z-scores方法对测试集和独立验证集的特征根据训练队列的均值和标准差进行归一化，以消除特征之间价值尺度不一带来的差异。在多中心试验中，试验者为了使用来自不同独立机构的数据，使用了归一化方法。对每个数据集的特征分别规格化，这样做消除了数据集之间的特征变异性，构造的影像组学特征不会过度拟合。并用多变量Logistic回归开发了预测MVI状态和风险的两个影像组学模型，得出灰度行距矩阵-长行程高灰度强调度是预测MVI的一个重要的跨模影像组学特征。该研究使用二维ROI提取特征，缺少三维分段的相关信息，另外没有对HCC的形态学特征进行评估。在未来的研究中应尝试比较二维和三维成像数据的MVI评价模型的预测性能。

3.3 在术后预测中的应用

       术后复查是HCC切除术后的患者主要死因，预后分级是个体化治疗的关键，然而目前尚无公认的HCC风险分层方法。据Ji等^[32]了解的信息，其团队研究是第一个使用影像组学预测早期HCC手术切除后复发的多机构研究，他们从3个独立机构收集了470例患者提取的3384个工程特征，使用聚合的机器学习框架确定了一个有3个特征的影像组学模型。与不使用影像组学的竞争模型和广泛使用的分期系统相比，该模型结合临床来源后准确地预测了术前或术后HCC的复发，并可给出复发风险低、中、高的3个风险层次，显示了其优越的预测性能。Wang等^[33]将201例肝癌患者纳入多中心研究，从术前MRI中提取组学特征。采用随机森林方法构筑组学特征模型，开发了一个结合组学特征和临床危险因素的影像组学模型。以上研究都强调了影像组学和现有变量的互补性，证明了使用多中心试验建立影像组学模型对肝细胞癌预后预测是可行的。外科医生可据风险高低进而选择肝部分切除术或肝动脉化疗栓塞。Meng等^[34]的回顾性研究纳入了接受TACE作为初始治疗的162例不可切除的初治HCC患者的多中心数据，从动脉期和门脉期的图像的瘤内和瘤周区域提取影像组学特征。使用最小绝对收缩和选择算子方法(least absolute shrinkage and selection operator，LASSO)对组学特征降维，并在训练队列中进行特征归一化，使用单因素多因素回归分析确定组学特征和临床生存因素之间的联系，开发了CRC模型。经过一致性指数分析，验证了影像组学特征可以作为预测接受TACE的HCC患者预后情况的独立生物学指标，结合临床模型后预测效果表现更好。Jin等^[35]针对TACE术后肝外播散和血管侵犯的预测，引入了3个机构256例接受TACE作为首选治疗的患者，提取组学特征后，对所有图像重采样标准化体素间距，使用固定bin值离散化，以归一化体素强度。该研究同样建立了CRC模型。根据决策曲线分析，该影像组学研究可以作为临床判断术后风险的工具提供可靠预测。值得一提的是，上述研究均未探讨深度学习方法，深度学习可以根据临床目标自动学习图像中的特征表示。应当在以后的研究中引入深度学习，提高多中心影像组学模型诊断效能。

4 挑战与展望

       最新的肝癌影像组学中多中心研究已经涉及早期诊断和鉴别诊断、评估MVI、术后预测等方面。已经囊括了影像组学研究的几个主要方向，还具有多中心样本建模的高鲁棒性和外部验证的强可重复性等优势。笔者总结影像组学现有应用，思考开展多中心研究的实用性和可行性。基于MRI的肝癌影像组学多中心研究还较少，这可能受限于MRI在肝癌诊断中的应用少于多期增强CT检查和不同机构MRI序列参数的不统一。本研究列举了部分多中心研究的协调策略，诸如标准化成像、图像规范化合并、Z-score特征选择等。在机器学习的训练过程中，图像预处理也是一种常见标准化方法，在相同尺度的特征下，机器学习具有更好的表现。经多中心训练组内外部验证，这些方法表现出消除不同数据集之间特征变异性的优势。建立的多中心组学模型，与临床因素结合后对预测效果的提升，可以看到选择协调策略在多中心研究的潜在作用。这就为影像组学结合临床提供了良好的条件。

       开展大型多中心研究是加快影像组学方法在临床应用的关键。然而，现有肝癌影像组学多中心的研究确存在一定局限性。在数据层面，部分研究存在选择偏倚，影响整合数据的可信度。在工程层面，复杂的算法涉及工学领域，临床医生等独立研究人员无法对模型校准和改进。由此可见，影像组学扩展到临床仍有许多问题亟待解决，需要放射科医生与多学科研究人员密切配合。未来，随着成像标准化协议的普及，以及机器学习、多中心数据融合技术的发展，拥有高效、无创等优势的影像组学方法将有望优化肝癌医疗决策，造福患者。