甲状腺相关性眼病(thyroid associated ophthalmopathy，TAO)是一种发病机制尚不明确的自身免疫性疾病，约85%的TAO由Graves病引起，故又称Graves眼病。在国内外眼部疾病中发病率均为第一位，也是常见的致盲性眼眶疾病，约占20%^[1]。甲状腺相关性视神经病变约占4%～8%，是TAO最严重的眼部并发症^[2]。未经治疗的甲状腺相关性视神经病变可导致永久性或不可逆的视力丧失。现在磁共振越来越多地应用于TAO的诊断，但是常规磁共振在早期无法检测出视神经的异常，扩散张量成像(diffusion tensor imaging，DTI)是一种功能磁共振成像技术，可以反映组织微结构的改变，有助于视神经疾病的早期诊断。目前关于MR高清DTI即读出方向分段采样技术(readout-segmented of long variable echo-trains，Resolve) DTI在TAO应用的报道极少^[3]，笔者希望通过Resolve DTI能对TAO患者视神经早期微结构损伤提供客观依据，为TAO的及时治疗并减少严重眼部并发症提供帮助。

1 材料与方法

1.1 研究对象

       收集本院临床确诊的无明显视神经病变的TAO患者30例做前瞻性研究，其中轻度20例，中重度8例，极重度2例，年龄21～72 (44.30±13.32)岁，病程(5.425±4.379)个月，男11例，女19例；以及性别与年龄相匹配的健康对照组(healthy controls，HC) 30例，年龄22～69 (44.93±14.02)岁，男11例，女19例。所有受检者均有完整的相关实验室测量数据，包括促甲状腺激素、游离甲状腺素、三碘甲状腺原氨酸、甲状腺过氧化物酶抗体和促甲状腺免疫球蛋白。入选本组样本的入组标准：参照Frueh诊断标准：(1)明确存在甲状腺病史眼球突出，突出度≥20 mm，眼睑退缩，睑裂增大＞11 mm，眼外肌受累，≥１条眼外肌为限制性病变，影像学检查显示单眼或双眼眼外肌肥大；(2)眼球突出、眼睑退缩、眼外肌受累3个体征均出现，≥2个体征为双眼均存在；(3)眼球突出、眼睑退缩、影像学检查发现眼外肌肥大三个体征中至少一眼存在≥2个体征符合以上三个诊断标准中任一项即可诊断为TAO；排除标准：有眼部手术史、激素治疗史及其他眼部疾病患者。本研究经过本单位医学伦理委员会批准(批准文号：2020-240)，受试者均已签署知情同意书。

1.2 MRI扫描方法

       分别采集眼眶冠状面Resolve DTI图像及常规图像T2WI、T1WI及STIR序列(图1, 2, 3)。分别行眼部的MRI扫描，扫描时间约20 min，在Siemens Magnetom Skyra 3.0 T MR仪上进行，采用20通道的头颈联合线圈。Resolve DTI选取30方向，重复时间(TR) 4170 ms，回波时间(TE) 70 ms，FOV为180 mm×180 mm，层厚2.5 mm，层间距0.25 mm，b值取0和1000 s/mm²。常规图像的扫描层面、层厚、层间距以及视野等均复制Resolve DTI以保持一致。

1.3 图像分析

       在Siemens Magnetom Skyra后处理机器上进行视神经的相关测量，用DTI的原始数据进入MR神经3D后处理界面，进行DTI后处理，分别得到部分各向异性分数(fractional anisotropy，FA)、表观扩散系数(apparent diffusion coefficient，ADC)、轴向扩散率(axial diffusivity，AD)和径向扩散率(radial diffusivity，RD)图，在视神经的最大横断面连续勾画三个面积为3.2 mm²左右的感兴趣区，尽量避开部分容积效应区域和周围的脂肪组织等(图4, 5, 6, 7)，取3者的平均值为最终确定值。

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图1～3  分别为甲状腺相关性眼病(TAO)患者常规的T1WI、T2WI及STIR序列，均无明显的视神经病变；
图4～7  分别为TAO患者视神经测量FA图，ADC图，AD图及RD图，视神经最大层面连续画取3 mm²左右感兴趣区并避开部分容积效应的区域
Fig. 1—3  Showed the routine T1WI, T2WI and STIR sequences of thyroid associated ophthalmopathy (TAO) patients without obvious optic neuropathy.
Fig. 4—7  Showed FA, ADC, AD and RD images of TAO patients, the area of interest about 3 mm² was drawn on the maximal level of the optic nerve, and the area of partial volume effect was avoided.

1.4 统计学分析

       采用SPSS 19.0软件。各组测量的参数以x¯±s表示，组间样本均数比较使用独立样本t检验，P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

       Resolve DTI定量测量值的比较，TAO患者双侧视神经的FA值明显低于HC组，RD值高于HC组，差异有统计学意义(P＜0.05)；ADC值及AD值高于HC值，但差异无统计学意义(P＞0.05)；TAO组及HC组双侧视神经的DTI定量测量参数值见表1。

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表1  TAO组及HC组双侧视神经的DTI定量测量参数值(x¯±s)
Tab. 1  DTI quantitative parameters of bilateral optic nerves in TAO group and HC group (x¯±s)

3 讨论

3.1 TAO的相关临床表现

       TAO又称Graves眼病，是最常见的眼眶自身免疫性炎性疾病之一。眼外肌的增粗和眼部脂肪的浸润会引起眼球突出、复视及眼球运动受限等。此外，眼眶组织在眶尖的堆积以及球后压力增加和视神经拉伸等可能导致外压性视神经病变，这是TAO患者最严重的眼科并发症。未经治疗的甲状腺相关性视神经病变可导致永久性或不可逆转的视力丧失。近年来，MRI技术由于软组织成像效果好以及没有辐射等优点，越来越多地应用于TAO的评估^{[1, 2, 3]}，但是常规的MRI无法提供早期视神经损伤的相关信息。

3.2 视神经的相关检查

       3%～5%的TAO患者可能进展成临床上明显的视神经病变。这种并发症表现为视力的突然或逐渐下降^[4]。在没有视力下降的情况下，早期视神经功能障碍可以通过视野检查显示。然而，视野检查是一种部分主观检查，它可能受到不同因素的影响，如患者的合作，折射，甚至干眼的存在等。为了得到可靠的视野检查结果，患者可能会进行几次检查。另外，可以通过临床检查、或放射学检查来诊断甲状腺功相关性视神经病变。但是，如果患者有多种与TAO有关的眼部疾病，如过度撕裂、异物感、眼睑肿胀、复视、眶后疼痛和视力模糊等，在某些情况下很难诊断视神经病变。DTI在显示视神经方面有独特的优势。

3.3 DTI在TAO患者视神经病变的应用

       DTI是一种无创性的MR功能成像技术，提供了组织微结构完整性的定量和方向性信息，已越来越多地应用于评估各种眼眶疾病，如青光眼、视神经炎等^{[5, 6]}。然而，应用DTI评估TAO患者微结构损伤的研究十分有限^{[3,7, 8]}，而且，在以往的研究中，DTI常常采用的是单次平面回波成像技术。单次平面回波成像容易产生磁敏感伪影，如信号强度下降、几何畸变和整体T2^*透过效应引起的图像模糊等，特别是在磁场均匀性差和高场强环境下影响更大。作为一种先进的DTI成像技术，由Porter等开发的Resolve技术，其中将k空间划分为几个小段，沿着方向分段读取，得到的图像质量更加清晰。与常规成像技术相比，它能够改善图像质量，更好地区分正常解剖结构。DTI的定量参数主要包括FA、ADC、AD及RD等。其中FA反映纤维的完整性，ADC反映扩散的程度，RD和AD反映白质纤维束的髓鞘完整性。到目前为止关于Resolve DTI研究TAO的报道极少，结果尚不统一^{[3,6,9, 10]}。本文的主要目的是用Resolve DTI技术评估TAO患者视神经微结构的损伤，为视神经的早期损伤提供客观依据，为甲状腺相关性视神经病变的早期治疗提供帮助。

       Nucci等^[11]发现视神经轴突结构的DTI参数与用扫描激光仪、光学相干断层扫描等检测的视神经乳头和视网膜神经纤维层的厚度等有很好的相关性，Anik等^[12]研究了例垂体大腺瘤早期视力恢复的定量评估。他们报道了视神经FA值与视觉参数之间的相关性，并得出结论，DTI评估患侧FA和ADC值有助于评估术后早期视觉改善情况。此外，此研究还发现ADC的增加与FA的减少与视神经萎缩和视网膜损伤的严重程度之间有很好的相关性，并可以通过既定的眼科检查进行量化。因此，DTI可以很好地用于评估视神经微结构的损伤。

       研究发现DTI在动物模型和人类都与组织病理学的有良好相关性。在小鼠视神经损伤模型中，DTI测量研究发现扩散与轴突和髓鞘损伤有关^[13]。髓鞘和轴突丢失引起的广泛损伤可导致各向异性降低。这导致垂直于白质束的扩散增加，ADC增加，FA降低。在TAO患者眼眶软组织炎症中，眼眶组织体积的增加可能导致视神经病变。炎症期是自限性的，但在大多数情况下，由于甲状腺疾病控制不足，它可能会复发。TAO的动态检测炎性过程存在很大的挑战，特别是视神经是否受压以及它是否引起视神经的损伤。研究表明^[9]，在还没有明显的临床症状之前，DTI已经显示出TAO的视神经微结构的损伤。

       FA是一个广泛使用的DTI参数。FA反映了纤维的完整性，并与其结构的致密性和强度有关。在本研究中，TAO患者FA值明显低于HC组，这与以前的研究结果一致^[10]。但是，也有研究^[3]发现TAO患者FA高于HC，但是没有统计学意义，将结果归因于肌源性视神经病变，认为是视神经机械压迫和缺血引起DTI的FA参数的变化。笔者认为视神经的病变可能与视神经的炎症，髓鞘和轴突丢失引起的广泛视神经损伤有关。TAO患者的组织学特征主要表现在单核细胞浸润、成纤维细胞增殖和水肿以及间质纤维化、胶原蛋白沉积和脂肪浸润等。具体表现在FA值的降低，因此结果有差异。这一差异可能也有部分归因于研究患者群体的不同构成有关。更具体地说我们的患者极重度为7%，而往期的研究为11%，且极重度的严重程度可能也存在差异。此外，不同扫描参数下FA值的变化也可能有差异。例如，当应用较小的体素或减小扩散梯度方向时，FA值可能更大^{[14, 15]}。因此，应进一步研究更统一的参数和更大的样本量，以明确TAO患者视神经FA的确切变化。本研究结果还显示TAO患者的RD值明显高于HC组，而ADC及RD值却没有明显的差别，与以前的研究有差别^[3]，可能部分原因是患者群体的不同造成的，例如TAO患者不同程度的研究比例的差异，由于都是小样本研究，且扫描机器也有差异，所以需要更大的样本量来加以验证这些定量参数的准确变化，为TAO患者早期视神经的变化提供可靠的量化指标。另外，激素治疗前后对于研究结果也有一定的影响，这些研究包括本研究都是前瞻性的研究，对于诊断TAO患者早期视神经微结构的损伤更有意义，因此都未对激素治疗前后的患者进行回顾性对比研究，这也是接下来需要进一步完善的。总之，需要更多的研究来支持和完善TAO患者早期视神经病变的研究，提供确切可靠的客观指标。

       综上所述，本研究结果表明，Resolve DTI有助于检测早期视神经的微结构变化，为视神经早期微结构的改变提供客观依据。Resolve DTI视神经的FA值，可以作为TAO患者早期视神经损伤的客观指标，指导早期治疗，减少晚期严重甲状腺相关视神经病变的发生，提高TAO患者的生存质量。