海洛因成瘾是一种严重的物质使用障碍，根据《2019年中国毒品形势报告》显示，截至2019年末中国大陆仅注册的海洛因吸食人员仍有80.7万人^[1]。尽管成瘾的神经机制仍不清楚，但研究认为以前额叶为主的执行控制网络(executive control network，ECN)的损伤是成瘾形成的重要原因之一^[2]。重复经颅磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS)是一种无创、非侵入的治疗方法，其基本原理是通过线圈产生的磁场引起皮层高频(10 Hz)兴奋和低频(1 Hz)抑制的局部电活动，从而起到治疗作用^[3]。近年来大量研究显示针对左侧ECN核心脑区左侧背外侧前额叶(dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC)的rTMS可改善可卡因^[4]，冰毒^[5]，尼古丁^[6]和大麻^[7]成瘾者的渴求和抑郁等心理症状，但rTMS治疗海洛因成瘾者的研究较少。同时，国内有关rTMS在海洛因成瘾治疗方面的应用报告较少，更缺乏系统的神经机制研究。

       静息态功能磁共振(resting-state fMRI，rs-fMRI)和功能连接是研究脑神经科学常用的技术手段和分析方法，在物质使用障碍的研究中被广泛采用^{[8, 9]}。本研究针对海洛因成瘾者，采用rTMS刺激左侧DLPFC的方法，运用rs-fMRI技术，对比观察刺激前后海洛因线索诱导渴求及左侧ECN功能连接变化，为rTMS干预海洛因成瘾者的临床治疗提供客观的神经影像学依据。

1 材料与方法

1.1 临床资料

       收集2020年8月至9月于西安市美沙酮门诊治疗的海洛因成瘾者25例(rTMS组)，同时纳入与rTMS治疗组的年龄、性别、教育时限、每日吸烟量和吸烟时间相匹配但无毒品吸食史的22名健康人作为健康对照组(healthy control，HC组)参加本研究。rTMS组纳入标准：(1) rTMS组被试符合《美国精神障碍诊断统计手册》第5版诊断标准且毒品吸食时间大于1年以上；(2) rTMS组被试接受美沙酮治疗时间为6个月以上；(3)所有被试年龄范围在25～55岁之间；(4)所有被试均为右利手；(5)所有被试均无MRI检查禁忌证，且无脑器质性或神经病变。HC组纳入标准：(1)所有被试年龄范围在25～55岁之间；(2)所有被试均为右利手；(3)所有被试均无MRI检查禁忌证，且无脑器质性或神经病变。所有受试者均自愿参加本研究并签署知情同意书。本研究为前瞻性研究，且经空军军医大学第二附属医院伦理委员会批准(立项编号：202003-120号)，并在ClinicalTrials.gov (NCT04086459)注册。

1.2 rTMS治疗方案

       rTMS组被试在美沙酮门诊接受每天一次、连续7 d共7次的刺激。采用带有8字形刺激线圈的(BY-90A)的M-100 ultimate (深圳英智) rTMS设备。本试验将治疗靶点定于左侧DLPFC，rTMS刺激频率为10 Hz，刺激强度为运动阈值的100%，开启5 s，关闭10 s，刺激10 min，共2000个脉冲^[10]。通过沿大脑矢状旁线移动rTMS线圈至左侧运动区前方6 cm来确定左侧DLPFC的大致位置^[11]。在大脑左侧运动区测量静息运动阈值，被定义为在连续10次静息试验中至少5次出现大于50 μV的右手拇短展肌运动诱发电位所需的最小刺激强度。

1.3 数据采集

       在治疗前后分别收集rTMS组被试的海洛因线索诱导渴求评分和影像学数据，仅采集HC组被试的影像学数据作为基线，以上影像学数据采集均在空军军医大学第二附属医院进行。海洛因线索诱导渴求是指成瘾者暴露在与成瘾行为相匹配的线索环境中，诱发成瘾行为的心理依赖，在我们之前的研究中广泛采用^[12]。运用Siemens Biograph系统和16通道标准头颈线圈进行MRI扫描。为保证扫描质量，采用海绵固定头部。要求被试塞紧降噪耳塞后仰卧于MRI扫描床，并嘱咐其在扫描中处于头脑清醒状态。扫描采用平面梯度回波(echo planar imaging，EPI)序列，参数如下：TR 2000 ms，TE 30 ms，FOV 256 mm×256 mm，矩阵64×64，层厚4 mm，翻转角90°，采集时间点：180个，每个时间点采集的轴面全脑图像：36幅，扫描时间：368 s。T1结构像由2名放射科主治医师共同协商审阅且一致性较好，存在争议的由第三名高年资主治医师进行最后判定，以排除脑实质存在病变的被试。

1.4 数据预处理

       静息态影像数据的预处理使用基于Matlab (https://ww2.mathworks.cn/)平台利用中国科学院心理研究所的Dpabi 2.3 (http://rfmri.org/dpabi)软件，处理流程如下：去除5个时间点，时间校正、头动校正、标准化空间、回归协变量(24个头动方向、脑脊液信号、白质信号)，高斯平滑(FWHM)=6 mm。排除扫描过程中移动大于3 mm或者转动大于3°的影像数据。

1.5 功能连接分析

       使用美国药物依赖研究所的GIFT 4.0 (group ICA of fMRI toolbox) (http://mialab.mrn.org/software/gift/)软件，采用独立成分分析的方法获得所有被试左侧ECN的核心脑区左侧DLPFC和左侧后顶叶(posterior parietal cortex，PPC)，并以此感兴趣区(region of interest，ROI)对全脑功能连接进行相关分析^[9]。提取ROI的平均时间序列后与全脑所有体素进行统计分析，获得功能连接统计图，并将相关系数进行Fisher Z转换，使数据符合近似正态分布(图1)。

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图1  左侧执行控制网络的核心脑区左侧背外侧前额叶和左侧后顶叶
图2  三组被试大脑左侧执行控制网络功能连接差异脑区
Fig. 1  The left dorsolateral prefrontal cortex and posterior parietal cortex of the core area of the left executive control network.
Fig. 2  Difference of functional connectivity of left executive control network among three groups.

1.6 统计及相关分析

       被试的人口学及行为学资料统计分析应用SPSS 19.0软件，其中年龄、性别、受教育时限及吸烟情况使用两样本t检验，rTMS治疗前后海洛因线索诱导渴求评分使用配对t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。采用Dpabi 2.3软件对影像学资料进行统计分析，利用ANOVA的方法，以头动为协变量分析三组(对照组，治疗前组和治疗后组)统计学差异，单体素检验水准为P＜0.005并满足GRF校正后P＜0.05。最后计算出三组被试在左侧ECN核心ROI功能连接显著差异脑区的功能连接度值，将其与海洛因线索诱导渴求评分进行相关分析。

2 结果

2.1 人口学特征

       rTMS组有1例被试因头痛退出，5例被试MRI数据因平动超过3 mm或转动超过3°被剔除，剩余19例被试完成全部试验。HC组有22名被试完成MRI扫描及数据收集。人口学结果：rTMS组和HC组在年龄、性别、受教育时限、吸烟情况上差异无统计学意义(P＞0.05；表1)。

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表 1  HC组和rTMS组被试人口学资料比较
Tab. 1  Comparison of demographic statistics between HC group and rTMS group

2.2 线索诱导渴求结果

       rTMS组治疗后的线索诱导渴求评分显著减少，且差异有统计学意义(t=2.69，Ｐ＜0.05；表2)。

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表2  rTMS组治疗前后海洛因线索诱导渴求评分比较(19例，x¯±s)
Tab. 2  Comparison of heroin cue-induced craving scores before and after treatment in rTMS group (n=19, x¯±s)

2.3 影像学结果

       基于左侧DLPFC为ROI的功能连接值有统计学意义的差异脑区为：右侧DLPFC (坐标：x=27，y=39，z=51；体素：73；GRF校正，P＜0.05)和右侧枕叶(坐标：x=30，y=-78，z=21；体素：302；GRF校正，P＜0.05)，而基于左侧PPC为ROI的功能连接值差异无统计学意义的脑区(GRF校正，P＜0.05)。提取HC组、rTMS治疗前和rTMS治疗后差异脑区功能连接值显示：rTMS治疗后左侧DLPFC与右侧DLPFC和右侧枕叶的功能连接值降低且接近健康人水平，但仅左侧DLPFC与右侧DLPFC的功能连接值在治疗前后差异存在统计学意义(图2)。

2.4 相关性分析

       相关性分析运用SPSS 19.0软件，显示HC组和rTMS治疗前后组大脑左侧ECN功能连接显著差异脑区的功能连接强度值与海洛因线索诱导渴求评分无相关性(P值＞0.05)。

3 讨论

       据笔者检索到的资料而知，这是关于rTMS治疗海洛因成瘾的神经影像学研究的初次报道。本研究结果显示，针对左侧DLPFC的rTMS可较少海洛因成瘾者的毒品线索诱导渴求评分；同时运用rs-fMRI的方法发现，rTMS可使海洛因成瘾者异常增高的左侧DLPFC与右侧DLPFC之间的功能连接降低并接近健康人水平。

       近年来，rTMS广泛应用于神经精神疾病和物质使用障碍领域的研究中，并取得了一系列成果^[13]。在一项rTMS治疗强戒期间海洛因成瘾者的研究发现，针对左侧DLPFC的刺激可降低其线索诱导渴求^[10]。又有研究发现rTMS刺激右侧DLPFC可改善美沙酮维持治疗期间的海洛因成瘾者的稽延性戒断症状^[14]。本研究发现rTMS刺激左侧DLPFC可减少美沙酮维持治疗期间海洛因成瘾者的线索诱导渴求，又进一步表明rTMS可能是一种治疗海洛因成瘾的潜在治疗手段。

       研究表明DLPFC是大脑ECN的核心脑区^[9]，在执行重要任务的努力控制时起重要作用^[15]。ECN主要在注意力分配，工作记忆，决策能力和执行控制功能方面有重要作用^[9]。大量研究证实ECN异常以及相关执行控制功能异常是成瘾形成的标志之一^[2,16]。研究表明前额叶在处理毒品线索诱导渴求的任务中起着重要作用，且海洛因成瘾者普遍存在大脑前额叶的功能障碍或减退^[17]。本课题组之前研究发现海洛因成瘾者的左侧ECN功能异常，且左侧ECN与默认网络的功能连接和海洛因成瘾者的复吸行为相关^[9]。近期，本课题组发现海洛因成瘾者左侧DLPFC与右侧DLPFC功能连接比健康对照组显著增强^[18]，与本次研究结果一致。本研究结果显示rTMS可降低异常增高的左侧DLPFC与右侧DLPFC功能连接并接近健康人水平。有研究表明针对左侧DLPFC的rTMS会导致远端神经活动改变，且这些改变依赖于静息状态下大脑网络活动的模式^[19]。同时，Volkow等^[20]研究发现针对前额叶-纹状体脑网络的干预可以减少可卡因成瘾者的线索诱导渴求。一项可卡因成瘾者的研究显示针对左侧DLPFC的rTMS可提高右侧壳核和前扣带回的BOLD信号^[21]。Li等^[22]发现rTMS可通过调节吸烟成瘾者的左侧DLPFC和内侧眶额回的功能连接来降低渴求。Su等^[23]发现rTMS可通过改变额叶和顶叶之间的功能连接来减少冰毒成瘾者的渴求。本研究结果显示针对左侧DLPFC的rTMS可以改善海洛因成瘾者的左侧ECN功能并使其恢复至健康人水平，可推断rTMS可通过改变前额叶的神经可塑性来恢复海洛因成瘾者受损的前额叶功能。

       本研究的局限性：(1)本试验研究被试较难招募且试验过程中被试脱失严重，故样本量较少；(2)因为样本量较少，故本研究采用自身前后对照的方法，无法排除安慰剂效应，在后续的研究中将加入假rTMS组进一步排除安慰剂效应；(3)传统的6 cm定位法存在刺激靶点精度不准的缺陷，下一步我们计划采用神经导航的方法定位左侧DLPFC。

       综上可述，rTMS可降低海洛因成瘾者的毒品线索诱导渴求，使异常增高的左侧DLPFC与右侧DLPFC功能连接值降低并接近健康人水平，推测rTMS可恢复受损的左侧ECN功能，在一定程度上支持rTMS作为海洛因成瘾的潜在治疗手段。