近年来，随着新生儿诊疗和护理技术的不断提升，早产儿存活率随之提高。然而，早产儿过早脱离母体，其神经系统本身的发育尚不成熟，加上脑缺血缺氧程度、胎龄、出生体质量及孕期宫内环境等均可能增加发生脑损伤的风险，严重者可导致不良的神经系统后遗改变^[1]。因此，早评估、早诊断、早干预可能发生的脑损伤可最大限度降低后续脑发育过程中一系列问题的风险。脑血流量是评估脑灌注状态的重要指标之一，与多种神经系统疾病的发生、发展密切相关。早产儿脑部损伤在很大程度上由血流动力学变化导致，故早期进行评估脑灌注状态至关重要。随着磁共振影像技术不断发展，可用于测量及评价脑血流灌注的动脉自旋标记(arterial spin labeling，ASL)技术已逐步应用于临床。ASL具有无辐射、无需注射外源性对比剂的独特优势，适合用于早产儿脑发育和脑损伤的诊断和预后评估。因此，本文对ASL血流灌注成像在早产儿常见脑损伤方面的应用进展进行综述。

1 ASL的特点和优势

       ASL技术是以血液水分子的氢质子为内源性示踪剂来定量测定脑血流量(cerebral blood flow，CBF)的功能成像技术，具有无电离辐射，无需注射外源性对比剂的优势^{[2, 3, 4]}。ASL测量CBF的可重复性较高，适用于随访复查^{[5, 6]}。由于ASL较高安全性及可重复性，在检测新生儿(足月儿及早产儿)的脑血流动力学方面具有独特优势，特别是小儿较成人的脑血流量更丰富、含水量更高，ASL灌注对比效果则更明显^{[7, 8]}。

       ASL最初主要包括连续性ASL (continuous arterial spin labeling，CASL)和脉冲式ASL (pulsed arterial spin labeling，PASL)，后来陆续发展到准连续ASL (pseudo-continuous ASL，pCASL)和速度选择性ASL (velocity selective ASL，VSASL)等技术。3D pCASL技术采用3D快速自旋回波采集连续脉冲标记，减少了运动伪影，从而实现全脑快速成像及全脑血流量测定，较其他方式具有更高的标记效率和信噪比，是目前科研和临床上应用最为广泛、最受认可的ASL技术，同时也是国际医学磁共振学会(International Society of Magnetic Resonance in Medicine，ISMRM)灌注研究组首选推荐的方法^[3]。一些研究将3D pCASL技术运用到新生儿(包括早产儿)的脑血流测定，研究表明ASL灌注成像与PET和MR动态增强灌注成像结果相一致^[7,9]。因此，不少研究已将ASL灌注技术应用到新生儿的脑血流测量中，具有较高的可行性和有效性^[10]。另有研究使用PASL和pCASL技术对健康新生儿和患病新生儿的脑血流灌注进行研究，结果表明两种方法均可行，但pCASL图像质量更佳，是更好的选择^[11]。

2 早产儿脑部发育及血流灌注特点

       早产儿脑组织及脑血流循环系统尚未成熟，多种围产期因素(如窒息、窘迫、感染等)均可能导致脑损伤发生^[12]，可能与脑血流密切相关，测量和随访监测早产儿生后的CBF，对治疗及预后评估极为重要。3D pCASL对于早期检测早产儿脑血流灌注具有独特优势，适用于随访研究。

       早产儿不同脑区的解剖特点决定了其脑血流灌注特点。与成人不同，早产儿尚存在生发基质，主要位于尾状核头和丘脑周围，其脑血管密度和面积最多、毛细血管网极为丰富，因此该区域的CBF值更高，其次是灰质，白质最低。既往多项临床研究比较了早产儿和足月儿脑血流灌注特征，结果并非完全一致^{[13, 14, 15, 16, 17, 18, 19]}。Miranda等^[15]对相同校正胎龄的早产儿和足月儿脑血流灌注进行研究，结果表明，校正胎龄早产儿的基底节区、灰质及白质这三个区域的CBF值较足月儿显著升高，该结果为探讨ASL技术在早产儿的应用提供了一定依据。另有研究采用3D pCASL技术对98例早产儿和104名足月儿进行脑血流灌注比较，结果表明，除岛叶外，早产儿全脑CBF值更高^[13]。Zun等^[18]对75例早产儿和22例足月儿进行ASL扫描，结果显示与同龄足月儿CBF值比较，早产儿平均CBF值显著升高，且随着出生孕周的增加，各区域血流量均显著增加，如出现低血流量则与脑室出血相关。Tortora等^[19]对足月新生儿和同龄早产儿进行pCASL扫描发现，健康早产儿的顶叶、颞叶和枕叶皮层以及丘脑和尾状核的CBF值显著高于足月对照组。也有研究显示，早产儿与足月儿脑部CBF值存在差异，额叶CBF值较枕叶更低^[17]。总之，目前研究表明，早产儿因其独特的解剖特点表现为多数脑区血流量高于同期足月儿。

3 早产儿脑白质损伤(white matter damage，WMD)

       早产儿过早出生，胎龄较小，脑白质内少突胶质细胞尚处于前体细胞水平，对能量需求更高，当发生损伤时敏感性增加，更容易发生脑白质损伤^{[20, 21]}。再者，早产儿脉管系统发育不完善、动脉血管分支较稀疏，加上白质对脑血流-氧分压反应小，因此出现缺血缺氧或者感染等情况时，脑白质更容易受到影响。此外，脑血供的减少也使白质更容易发生缺血缺氧性损伤^{[22, 23]}。

       WMD多数指胎龄在24～35周的早产儿，由于脑血管损伤和炎症反应而发生的脑白质病变，最常见的为脑室周围白质软化(periventricular leukomalacia，PVL)。PVL早期病变常见于侧脑室三角区、前角及颞角和脑室周围白质区，以上区域为长穿支动脉终末供血区，当白质损伤时此处血流变化情况如何尚不明确。

       早产儿脑白质损伤常伴多个脑区的脑血流灌注状态异常。Tortora等^[24]采用MRI技术比较分析无脑损伤早产儿、伴脑室旁白质损伤早产儿和正常足月儿的脑血流，及其与远期预后的相关性，结果表明，伴脑室旁白质损伤早产儿额叶、顶叶、基底节区等多个脑区的脑血流量显著低于无脑损伤早产儿，且神经运动功能预后均较差。该结果可能的原因是脑白质损伤早产儿神经元或轴突丢失所致。但是，该研究病例量较小且研究结局仅神经运动功能一项。早产儿脑损伤时，CBF呈下降趋势，且与损伤程度密切相关。既往研究表明，中重度脑损伤与轻度损伤相比常累及桥脑、小脑等多个脑区，表现为局部CBF值下降，该结果表明脑-小脑环路发育过程中的较高局部易损性^[25]。

       目前，新生儿期使用ASL成像技术进行脑血流灌注状态评估的研究较少、可用数据有限，特别是早产儿或早产儿相关脑损伤方面。未来有待开展病例量足够的队列研究做更为全面的验证，有可能实现借助ASL技术预测早产儿的神经心理发展预后。

4 早产儿缺氧缺血性脑病(hypoxic ischemic encephalopathy，HIE)

       HIE指因围生期窒息导致的完全或部分缺氧、CBF降低或暂停而引起的胎儿、新生儿脑损伤，严重程度与脑组织缺氧缺血程度、损伤时脑部成熟状态、持续时间等因素密切相关^{[26, 27]}。

       早产儿在出生后12～24 h内，全脑及局部脑组织CBF均较足月儿显著降低，此时全脑组织呈低灌注状态，脑血流的自主调节能力受损，极容易发生急性HIE，随后由于CBF的不稳定及脑部再灌注损伤均可能会再次引发出血性损伤。但这种损伤到底呈现以窒息引发的脑缺血损伤为主，还是以脑缺血后出现再灌注而引发的高灌注损伤为主，尚不明确。在不同时段两者是否存在变化也不明确。因此，对CBF值进行准确测定是评估脑血流灌注损伤的重要方法。早期准确测量脑血流灌注，明确脑灌注变化情况，并在不同时间节点对CBF进行随访评估，对于早产儿HIE的早期诊断、指导治疗和判断预后意义重大。

       有研究显示，早产儿窒息后，刚出生的数个小时内CBF灌注显著低于正常足月儿，于生后第一天内逐渐趋于正常水平，接下来一周的脑损伤区域的CBF逐渐增加。此时高灌注状态往往出现于脑损伤区域^[28]，故有学者考虑新生儿窒息后出现的这种高灌注状态比持续低灌注状态更加严重^[29]。因此，能定量测定血流灌注的ASL技术可用于评估脑灌注水平，这对于早期描述新生儿灌注状态至关重要^{[28,30, 31, 32, 33, 34, 35, 36]}。另有研究提示，7 d以上的HIE患儿各脑区脑血流量与正常足月新生儿差异无统计学意义，此时进行3D-ASL检查已无较大临床意义^[33]。但是，该研究纳入的患儿均为临床诊断为重度HIE的足月患儿，未包括轻度及重度HIE足月患儿及早产儿，且研究设定单一的标记后延迟时间(post label delay，PLD)。早产儿特殊的生理特点不同于足月儿，所以，更为严谨的结论有待在广泛的HIE患儿(足月儿和早产儿)中进行多PLD的进一步验证。

       不同于足月儿，早产儿发生HIE时最常累及脑室旁白质，可能的原因是脑室旁白质内由穿支动脉供血的血管远端区域对缺血特别敏感，当血流中断时缺血敏感区域极易发生损伤。早产儿轻-中度脑缺氧缺血首先累及的是脑室旁的白质区域，重度缺氧缺血时则更易累及深部灰质核团、小脑及脑干。脑出血则多以室管膜下和脑室内的出血为主。有研究显示，早产儿(小于32周)的丘脑区域最易受累，对于胎龄接近成熟的早产儿而言，基底节区和分水岭区域更易受累。在相对轻度脑缺氧缺血或不完全窒息后白质受累更重，可能的原因是脑灌注压不足致脑血流重新分配，优先保证灰质和基底节区、丘脑供血，从而加剧了白质缺血^[37]。当脑缺氧缺血持续时间大于45 min，可导致囊状坏死性脑软化改变。冀旭等^[32]采用ASL技术对HIE患儿进行研究，结果表明，出生后(缺氧缺血后)8～24 h上述三区CBF值均显著减低，生后7～12 d三个区CBF均恢复至正常水平，因此可以通过ASL技术早期检测CBF的降低来提示HIE的存在，但该研究主要针对足月儿，且样本量较小，早产儿发生HIE时各脑区血流量分布、病理生理机制更为复杂，未来更需要开展深入的研究。

5 问题与展望

       截至目前，尚未形成新生儿脑MRI检查的标准化ASL方案，仍需要对ASL灌注方案进行优化。ASL也存在一些缺陷和不足：(1)信噪比低；(2)患儿不自主运动会对图像质量及测量结果产生影响，即运动伪影造成减影误差；(3)新生儿的脑体积相对较小，动脉标记带有可能会覆盖其一部分体循环，这在某种程度上对CBF测量的准确性产生影响；(4) ASL技术仅能获取单一脑血流灌注参数，而不能获取包括CBV在内的多项参数。

       随着ASL技术不断升级，其在临床上的实际应用价值正逐渐受到重视。结合新生儿自身的生理特点，ASL灌注成像对于新生儿的CBF动力学方面具有很好的应用前景，并需要进一步加深对新生儿病理状态下CBF改变的认识，为早产儿脑损伤的发生机制及预后评估提供更丰富、更重要的信息。