甲状腺相关性眼病(thyroid-associated ophthalmopathy，TAO)是成人最常见的自限性眼眶炎性疾病，多与毒性弥漫性甲状腺肿(Graves病)有关，但也可能存在于甲状腺功能正常或功能减退的慢性自身免疫性甲状腺炎患者，不仅影响患者外观，3%～5% TAO发展还可威胁视力^[1]。TAO的发展可分为活动期与非活动期两个阶段。TAO活动期眶内炎性细胞浸润，成纤维细胞活化，糖胺聚糖大量产生，导致组织间质性水肿及眼外肌肿胀；非活动期则以间质纤维化、脂肪浸润和胶原沉积为特征^[2]。准确的TAO分期直接影响临床治疗方案的选择及患者的预后，以往评估TAO活动期主要依据是临床活动度评分(clinical activity score，CAS)^[3]。CAS是评估TAO活动的一种成熟的临床评分系统，但它是主观性的，其结果高度依赖于检查者^[4]。T2 mapping和体素内不相干运动(intravoxel incoherent motion，IVIM)是对水分子扩散敏感的功能性MRI技术，可用于评估体内组织微结构水状态^[5]。T2RT已被运用于TAO活动期的判断及疗效评估^{[6, 7, 8]}。IVIM是由Le Bihan等人最先提出的一种DWI技术，使用多个b值和双指数模型来量化组织中随机布朗运动引起的水分子扩散和毛细血管灌注^[9]，近年来被广泛应用于全身多种疾病的研究。体素内不相干运动扩散加权成像(intravoxel incoherent motion diffusion-weighted imaging，IVIM-DWI)在眼眶病变中应用相对较少^[10]。本研究旨在探讨T2 mapping与IVIM-DWI对TAO诊断和分期的价值。

1 材料与方法

1.1 临床资料

       本研究为回顾性研究，收集2020年6月至2021年2月于深圳市宝安区福永人民医院确诊的TAO患者48例。纳入标准：①符合TAO的Bartley诊断标准^[11]；②大于18周岁的成年人。排除标准：①由其他原因引起的眼部疾病；②患者接受过眼部放疗或免疫抑制等治疗。排除6例患者(其中3例MRI图像有运动伪影，2例有眼部肿瘤，1例有眼部外伤史)。共42例患者(84只眼)纳入此次研究，男18例(42.86%)，女24例(57.14%)，年龄19～67 (40.43±11.87)岁。所有42例TAO患者(病例组)按临床CAS评分标准^[3]分为活动期组(CAS评分≥3分) 22例和非活动期组(CAS评分＜3分) 20例。对照组21例(42只眼)：均自愿原则，无任何眼部、甲状腺相关病史及其他自身免疫性疾病史，男10例(47.62%)，女11例(52.38%)，年龄18～64 (38.67±12.56)岁。本研究经深圳市宝安区福永人民医院伦理委员会批准，免除受试者知情同意。

1.2 扫描设备与方法

       使用荷兰Philips Prodiva 1.5 T MRI扫描仪，16通道相控阵头线圈。扫描前，用海绵固定被检者头部两侧，嘱其自然闭目，以减少扫描过程中眼球及头颅运动伪影的产生。所有患者均行常规MRI、T2 mapping及基于快速自旋回波(turbo spin echo，TSE)序列的IVIM-DWI (TSE-IVIM-DWI)检查。眼眶常规序列包括轴位T1WI、T2WI，矢状位和冠状位T2WI。多回波自旋回波T2 mapping 成像(冠状位)扫描参数：TR 2000 ms，8个回波，分别为13～104 ms，两个回波间隔为13 ms，FA 90°，FOV 160 mm×160 mm，NEX 1，层厚4 mm，层间距0.4 mm，矩阵360×323。IVIM-DWI (冠状位)采用TSE序列读出，TR 2820 ms，TE 73 ms，FOV 160 mm×160 mm，矩阵80×70，层厚4.0 mm，层间距0.4 mm，选取5个b值，分别为0、15、90、150、800 s/mm²，NEX分别为1、2、3、4、4，扫描时间15.03 min。冠状位扫描基线垂直于人体矢状面，扫描范围：前缘包括晶状体，后缘包括眶尖区。

1.3 图像分析

       T2 mapping直接在飞利浦后处理工作站进行，IVIM-DWI在IMAgenGINE磁共振弥散灌注后处理软件(合肥融视信息科技有限公司，Vusion Tech)^[12]上进行。由3位从事放射诊断工作5年以上的医师在不了解临床资料情况下进行测量，以冠状位T2WI图像为参照，分别在外直肌、下直肌、内直肌、上直肌信号最强层面上沿各条眼外肌边缘手动勾画感兴趣区(region of interest，ROI)，测量并记录T2值。于b值为0的图像上手动勾画IVIM-DWI的ROI，应尽量保持与T2 mapping的ROI一致，得到IVIM-DWI四个参数：ADC、D、D^*及f值。所有测值均取3次测量的平均值。

1.4 统计学方法

       采用SPSS 25.0软件进行数据统计分析，计量资料以均数±标准差(x¯±s)表示，正常对照组、病例组左右眼外肌T2RT、ADC、D、D^*、f值的差异采用配对t检验，组间比较采用单因素方差分析(ANOVA)。采用ROC曲线分析眼外肌T2RT、ADC、D、D^*、f各平均值判断TAO活动期的AUC、最佳临界值及相应敏感度、特异度。

2 结果

2.1 眼外肌T2 mapping与IVIM-DWI图像特征及T2RT、ADC、D、D*及f值

       对照组眼外肌信号及形态未见异常；病例组眼外肌不同程度增粗，信号不均匀，大部分病变累及双眼，5例(5/42，11.90%)为单眼发病。活动期组眼外肌在T2RT、ADC及D图上信号增高，见图1。对照组外直肌T2RT、ADC、D值稍大，但外、下、内、上直肌间差异均无统计学意义(P＞0.05)，左侧与右侧眼外肌间差异亦无统计学意义(P＞0.05)，见表1。病例组左侧外、下、内、上直肌间T2RT、ADC、D、D^*及f值和右侧眼外肌间T2RT及D^*值差异均有统计学意义(P＜0.05)，右侧上直肌T2RT、ADC和D值、内直肌T2RT与f值及下直肌T2RT值明显大于左侧(P＜0.05)，右侧下及上直肌D^*值明显小于左侧(P＜0.05)，见表1。

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图1  女，38岁，CAS评分4分，A~F均为伪彩图。A：T2WI图，双侧眼外肌不同程度增粗，双侧下、内直肌、右侧上直肌、左侧外直肌色阶呈黄、橙色；B：T2 mapping图，色阶基本同T2WI，眼外肌大部分呈黄、橙色；C：ADC图，双侧眼外肌色阶大部分呈橙色，小部分黄色；D：D图，各眼外肌橙色范围较ADC图范围扩大；E：D^*图，双侧下、内直肌、右侧上直肌、左侧外直肌色阶呈蓝色；F：f图，双侧下、内直肌、右侧上直肌、左侧外直肌色阶大部分呈浅蓝或绿色

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表1  21例正常对照组与42例病例组眼外肌ADC、D、D^*、f及T2RT值各项比较结果(x¯±s)

2.2 活动期组、非活动期组与正常对照组ADC、D、D*、f及T2RT各平均值比较

       ADC、D、T2RT值：活动期组明显高于非活动期组和对照组，非活动期组明显高于对照组(P＜0.05)。D^*值：非活动期组明显大于对照组和活动期组，对照组明显大于活动期组(P＜0.05)。f值：活动期组明显大于非活动期组与对照组(P＜0.05)，见图2。

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图2  对照组、活动期组与非活动期组的眼外肌ADC (A图)、D (B图)、D^* (C图)、f (D图)、T2RT (E图)各值的Box-plot图

2.3 ADC、D、D*、f及T2RT各平均值诊断TAO活动期的ROC曲线分析

       判断TAO处于活动期的ADC、D、T2RT各平均值最佳临界值分别为0.939 (μm²/s)、1.055 (μm²/s)、96.805 (ms)，AUC分别为0.875、0.882、0.800，见表2。T2RT与D值联合诊断的AUC为0.893，提示眼外肌平均D或ADC值相较于平均T2RT值对TAO活动期的诊断效能可能更好，而将D与T2RT联合，诊断效能得到进一步提高。

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表2  ADC、D、T2RT值及后两者联合诊断TAO活动期的ROC曲线分析结果

3 讨论

       本研究结果显示，T2RT与ADC及D值均能定量反映TAO眼外肌受累情况，T2RT和D值判断TAO活动性的诊断效能均较高，D较T2RT相比，诊断效能更高，D与T2RT联合诊断效能进一步提高。

3.1 T2RT值诊断TAO分析

       TAO是内分泌科和眼科医师常见的临床问题，如果引起明显的眼部不适和/或外观改变需及时治疗，而TAO活动期时激素冲击治疗是较好的选择，TAO活动期眶内炎性细胞浸润，导致组织间质性水肿及眼外肌肿胀^[2]。T2 mapping技术能根据T2RT值的大小定量反映组织内生化信息情况^[13]，因此可用于了解TAO眼外肌病理生理变化。本研究活动期组眼外肌T2RT明显大于非活动期组及对照组，以下直肌平均T2RT最大，其次是内直肌，病例组左与右侧眼外肌间及外、下、内、上直肌间T2RT差异具有显著统计学意义，这可能和TAO患者的各条眼外肌受累时间、严重程度及病理生理过程并非一致有关，而且下直肌可能最易受累且程度最严重^[6]。但也有研究者认为，下直肌体积增大并成为TAO典型受累表现，很大程度上因其本身就是最大眼外肌，而上直肌则是最常受累眼外肌^[14]，当然，由于受到检查设备的限制，他们仅将眼外肌的形态进行研究，并不能真正反映眼外肌炎性水肿或纤维化情况。

3.2 TSE-IVIM-DWI序列各参数值诊断TAO分析

       IVIM-DWI已被运用于眶内病变定性^[10]、眼部淋巴瘤与特发性眼眶炎症鉴别^[15]及肿瘤对视神经损伤^[16]等眶内病变的研究。但到目前为止，还未见TSE-IVIM-DWI序列被用于眼外肌研究的报道。TSE-DWI序列由于可以减少磁敏感伪影和图像失真，在国内外已被用于胸部^[17]、颅底^[18]、颈部^[19]等磁敏感差异较大的一些部位。我们尝试将TSE-IVIM-DWI序列应用于TAO眼外肌研究，发现活动期组眼外肌ADC、D值明显大于非活动期组及对照组，非活动期组明显大于对照组；D^*值非活动期组最大，其次是对照组，活动期组最小，三者间差异均有统计学意义；f值活动期组明显大于非活动期组及对照组，而非活动期组与对照组间差异无统计学意义。Kilicarslan等^[20]通过运用常规平面回波(echo planar, EP) DWI (EP-DWI)成像对早期TAO眼外肌受累情况进行研究发现，TAO患者受累眼外肌ADC值升高，而且常规EP-DWI成像能早期发现眼外肌受累情况。Lingam等^[1]研究发现，非平面回波DWI中ADC值在评价TAO活动性及疗效监测方面与传统SIR法检测有较好的相关性，他们认为其ADC值可以定量评估TAO活动性。这与我们的研究相似，ADC值(包括D值)均能很好反映TAO活动情况。Ran等^[5]在研究IVIM-DWI和T2 mapping对鉴别自身免疫性肌炎和肌营养不良的诊断价值中发现，自身免疫性肌炎组肌内ADC、D、f和T2RT值均明显大于肌营养不良组(P＜0.05)，他们认为自身免疫性肌炎ADC、D和T2RT值更高可能是由细胞内(肌纤维)水分的增加造成的，我们推测此次研究活动期组ADC、D和T2RT更高原因也在于此；他们还发现D^*值在两组间差异无统计学意义(P＞0.05)，他们认为可能是因为这两种病变中，膜攻击复合体可能沉积在受累骨骼肌肌内膜和肌膜周围的毛细血管内或周围，从而相对降低毛细血管密度，导致局部组织灌注不足，所以D^*在自身免疫性肌炎和肌肉营养不良之间没有区别。此次研究的D^*值在活动期较低，是否因为毛细血管密度相对降低导致局部组织灌注不足所致还需进一步研究。

3.3 T2RT与ADC、D值判断TAO活动性的诊断效能

       T2 mapping与IVIM-DWI的ROC曲线分析发现：T2RT对TAO患者活动期预测效能AUC=0.800，最佳临界值是96.805 ms。本次T2RT最佳临界值与以往姜虹等^[6](T2RT最佳临界值为138.68 ms)和陈文等^[21](T2RT最佳临界值为116.5 ms)^.的研究结果存在一定差异，分析原因，可能与扫描设备、场强、扫描参数、测量方法等不同有关。但大部分研究的T2RT的AUC均大于0.5，说明对TAO活动性诊断是有意义的^[8]。相对于T2RT，IVIM-DWI中D值对TAO患者活动性预测效能更佳(AUC=0.882)，敏感度(79.0%)和特异度(90.6%)也更高。D值诊断效能较T2RT诊断效能更高，我们认为，一方面因为D值剔除了组织微循环灌注情况(D^*值)，真实体现了眼外肌水分子扩散，另一方面由于脂肪与TAO疾病过程有关，并且是T2RT测量的潜在混杂因素^[22]，可能导致T2RT诊断效能相对减低。将D与T2RT进行联合分析发现，其对TAO活动期预测效能进一步提高(AUC=0.893)，这可能归结于它们均是对水分子扩散敏感的功能性MRI技术。

3.4 T2 mapping与IVIM-DWI诊断TAO活动性的意义

       目前，TAO治疗方案主要是依据CAS评分来制订。CAS操作简便，但主观性较强，不能真实反映球后病变情况^[7]。本研究发现，T2RT与D值在判断TAO活动性方面均有较高的诊断效能，这可能有利于辅助CAS评分对TAO的临床分期。而且，相对于CAS评分来说，T2 mapping与IVIM-DWI不仅可以观察眼外肌形态学改变，还可直观定量测量T2值和D值，从而根据组织内水分子状态了解CAS不能观察的眶内各个眼外肌受累具体变化情况，为临床治疗方案的选择提供更多参考依据，而且还能客观评估患者的治疗疗效。

       本次研究有一定的局限性。首先，这是一项单中心研究，样本量相对较少，需要较大样本的数据来进一步证实我们的研究结果。其次，受扫描时间限制，本次IVIM-DWI的b值较少，仅5个b值，可能会对结果产生影响，但有文献认为三个b值近似计算的IVIM-DWI参数D和f比由两个b值计算的ADC值更能区分肝脏病变，四个b值的IVIM-DWI对获取病变特征方面并没有比三个b值更好^[23]，Iima等^[24]在乳腺非高斯扩散加权MRI和IVIM测量的可变性研究中，比较了16个b值和5个b值的分布结果，观察到所有参数的一致性良好。因此，笔者认为将5个b值的TSE-IVIM-DWI运用于TAO诊断是可行的。

       综上所述，通过眼外肌参数值的定量测量，T2 mapping及IVIM-DWI为眼外肌TAO的诊断和分期提供了新的方法。