阿尔茨海默病(Alzheimer disease，AD)是一种以记忆和其他认知功能进行性下降为特征的神经系统退行性疾病，具有不可逆性，占所有痴呆患者的60%～80%^[1]。研究显示到2050年，老年痴呆症的发病人数预计达到1.315亿人^[2]。然而，现有药物不能逆转AD病程，AD病理改变早于临床症状^[3]，所以识别早期AD非常重要。

       轻度认知障碍(mild cognitive impairment，MCI)是介于正常老化过程和AD之间的过渡阶段，分为遗忘型MCI (amnestic MCI，aMCI)和非遗忘型MCI，前者被认为是AD的前期，大约80%的aMCI患者会在6年内发展为AD^[4]。根据最新的aMCI分类标准，aMCI患者可进一步分为单域(single domain，SD)和多域(multi domain，MD)^[5]。SD-aMCI亚型表现为相对选择性的情景记忆障碍，与MD-aMCI亚型相反，后者表明至少在其他一项认知方面存在严重缺陷域。MD-aMCI进展为AD的概率超过SD-aMCI。在2年的随访中，6%的SD-aMCI进展为AD，而48%的MD-aMCI已发展为AD。在4年随访中，24%的SD-aMCI患者进展为AD，而77%的MD-aMCI患者进展为AD^[6]。

       近年来，随着神经影像学的快速发展，建立影像标志物来检测aMCI患者大脑的变化成为研究的热点。结构磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)和功能MRI可以将AD与其他脑部疾病进行鉴别诊断，并可以识别标记出MCI与其他转换为AD的相关因素和异常脑区，检测aMCI患者大脑的变化^[7]。由此，笔者从脑结构和脑功能的角度对aMCI的MRI研究进展做一综述，为进一步揭示aMCI的发生机制提供线索。

1 结构MRI在aMCI中的研究进展

       灰质(gray matter，GM)萎缩在进展为AD的MCI患者中尤其显著^[8]，是预测MCI是否进展为AD的一个非常有效的指标。许多研究为aMCI亚型的脑萎缩模式提供了直接证据^[9]。

       体素的形态学测量(voxel-based morphometry，VBM)是以体素为单位进行全脑分析的技术，可以准确反映脑结构的细微变化，多项研究介于全脑对比发现MD-aMCI的GM萎缩比SD-aMCI更广泛^[10]。例如：Brambati等^[11]通过对比全脑VBM分析比较aMCI亚型的GM体积。结果表明，SD-aMCI和MD-aMCI的共同特征是内侧颞叶皮质GM萎缩，此外，对比SD-aMCI，MD-aMCI组显示出更广泛的萎缩模式，涉及在SD-aMCI中未受损伤的颞侧皮层。He等^[12]发现对比SD-aMCI，MD-aMCI海马体积萎缩更明显。Zhang等^[13]对比全脑灰质VBM分析，发现双侧海马和颞叶皮质GM体积aMCI组明显低于认知健康组。与SD-aMCI相比，MD-aMCI亚型双侧额叶GM体积更小，MD-aMCI的这些萎缩区域是AD的典型表现^[14]。

       Eero等^[15]发现AD患者萎缩首先在内侧颞叶中观察到，包括内嗅皮质和海马体，AD患者的海马体积减小了26%～27%，内嗅皮质体积减小了38%～40%，内嗅皮质萎缩率高于海马，与AD源自内嗅皮质的病理观点一致。内嗅皮质第二层神经元的缺失是大脑中最早的AD病变，前外侧内嗅皮层厚度可以可靠地预测机体状态，与后外侧内嗅皮层厚度相比，前外侧内嗅皮层厚度与认知功能的相关性更大，前外侧内嗅皮层变薄是一种敏感的结构生物标志物，在AD病程中会在短时间内发生变化并跟踪疾病严重程度，是检测早期AD的有力生物标志物^[16]。Nesteruk等^[17]发现，内嗅皮质萎缩区分了将从MCI转为AD的人和非转换者。初级嗅皮质和海马在AD和MCI中均出现明显萎缩，体积测量显示从认知正常到MCI再到AD逐渐下降，由此推测嗅觉活性下降与初级嗅皮质结构的退化有关^[18]。

       在GM萎缩患者，多域受损亚型中GM损失的严重程度大于单域受损亚型。这些发现为aMCI亚型的神经解剖学生物标志物提供了进一步的证据，可能有助于临床医生提高aMCI的诊断。

       扩散张量成像(diffusion tensor imaging，DTI)是一种可以定量反映组织细胞的完整性和连续性的技术，主要用于白质(white matter，WM)微结构的研究，常见的指标包括部分各向异性(fractional anisotropy，FA)、平均扩散率(mean diffusivity，MD)^[19]、轴向扩散率(axial diffusivity，AD)和径向扩散率(radial diffusivity，RD)。FA代表了神经纤维的完整性^{[20, 21]}。MD指水分子在各方向的平均扩散程度^[22]。AD和RD分别代表水分子在平行和垂直于WM纤维走行方向的扩散程度，能提供关于WM微观结构的信息，可以提示WM损伤的病理机制。一些关于AD的研究报告指出，与GM相比，DTI评估的WM微结构变化可能是一个更敏感的参数^[23]。它可以帮助检测早期阶段发生在退化过程中轻微的结构变化。

       Li等^[24]基于纤维追踪方法对比了MD-aMCI和SD-aMCI的全脑WM完整性方面的差异，他们发现SD-aMCI患者在双侧海马旁回和右侧岛叶WM完整性下降，MD-aMCI在整个大脑的多个WM束中显示出破坏。MD-aMCI患者除了表现出MCI内侧颞叶易受侵害，还表现出额叶、颞叶、顶叶、枕叶WM异常，以及一些连合和投射纤维。这些发现表明，MD-aMCI的WM区广泛存在退行性变，先于AD的发展，而这在SD-aMCI的表现则不明显。Rose等^[25]基于体素测量发现MCI患者内嗅和顶叶-枕叶皮质的MD增加，海马旁WM的FA减少。此外，Kantarci等^[26]是最早发现aMCI中海马体MD增加可预示痴呆症的发展。WM异常常见于内侧颞叶、胼胝体压部、后扣带和顶叶，即AD的典型受累区域，这些脑区对退行性过程特别敏感^[27]。

       DTI是早期诊断aMCI和AD的有效神经影像学工具，具有较好的诊断价值^[28]。研究发现，AD患者的额、枕、顶叶和颞叶区(包括海马体)的MD增加，然而，在MCI中，这些增加在额叶和枕叶区域不明显。在AD中，FA的减少局限于扣带回、胼胝体、上外侧束和钩状束以及整个颞、枕和额叶白质，MCI患者除枕顶叶外也表现出相似的模式^[29]。此外，差异性指标也能区分AD与其他痴呆症，额、颞叶性痴呆额叶区FA低于AD^[30]。

2 功能MRI在aMCI研究进展

       静息态功能MRI (resting-state functional MRI，Rs-fMRI)设计方法简便，能够客观反映静息状态下自发性的脑活动，包括脑功能网络连接、低频振幅(amplitude of low-frequence fluctuation，ALFF)、局部一致性(regional homogeneity，ReHo)等，已越来越多地被用于aMCI发病机制的研究中^[31]。

       Rs-fMRI可洞察aMCI及AD所涉及的网络间的功能联系，尤其在默认网络(default mode network，DMN)中，在AD早期，后部DMN区域连通性减低，前、腹侧DMN区域连通性增加，2～4年后，所有区域的连通性明显下降^[32]，这支持了以下观点：早期机械补偿固有地在DMN内发生，但最终会发生全局性神经变性^[33]。由此可以推测DMN可作为aMCI向AD转化的影像学生物标志物。此外，有研究比较了正常认知和MCI受试者之间的交互模式，在健康的老年受试者中，显著性网络，调节着默认网络和中央执行网络之间的相互作用，这与在青年人中的模式一致。相比之下，这种显著性网络调制模式在MCI患者中被打破。此外，显著性网络控制的中断程度与蒙特利尔认知评估测量的整体认知表现较低显著相关。该研究表明，显著性网络控制的中断，相对于其他网络，为认知衰退提供了神经元基础，并可能成为监测认知损伤的候选神经影像学生物标志物^[34]。

       ReHo测量自发性大脑活动的局部一致性，对检测大脑区域异常的局部功能连接很敏感。Luo等^[35]应用ReHo方法发现，SD-aMCI显示，与健康人相比，颞内侧回的ReHo减少，舌回和颞上回的ReHo增加。MD-aMCI与SD-aMCI和健康人相比，楔前回、中央后回ReHo减少。MD-aMCI与SD-aMCI相比表现出ReHo值改变的脑区功能与记忆、语言和执行有关，MD-aMCI可能表现出比SD-aMCI更复杂的病理改变。aMCI患者在静息状态下显示与认知功能相关的脑区局部功能连接异常，ReHo可作为aMCI功能成像研究中的敏感生物标志物^[31]。

       研究利用ALFF研究aMCI亚型脑活动的差异，结果发现，与SD-aMCI相比，MD-aMCI在扣带回前部和楔前叶的ALFF降低，在海马旁回、海马和梭状回的ALFF升高，而SD-aMCI与健康对照组之间的ALFF无明显差异^[36]。研究发现aMCI患者左颞上回、右颞中回、顶叶下叶和中央后回的振幅均低于正常人。但aMCI患者左额上回和额中回信号增强。额叶皮质是参与人类记忆处理的关键区域，这与AD和MCI患者可能利用前额叶区域来补偿认知功能损失的假设相一致^[37]，由此推测额叶皮质信号增强可能是早期AD代偿性维持记忆的表现，或是即将发生神经元衰竭的影像学标志物，这一发现有助于更好地理解aMCI的认知变化。

3 小结与展望

       综上所述，神经影像学技术的发展使遗忘型轻度认知功能障碍的研究取得了很大进展。具体来说，aMCI向AD的转化与GM脑萎缩增加有关：SD-aMCI主要表现为海马和内嗅皮层GM萎缩，而MD-aMCI则表现为后扣带皮层、额叶等GM萎缩。海马萎缩和嗅觉功能低下在预测aMCI向AD的进展有重要作用。DTI评估了不同亚型中受损WM：SD-aMCI显示海马旁和岛叶的完整性下降，而MD-aMCI显示全脑额叶、颞叶、顶叶和枕叶WM异常。DMN、显著性控制网络，可能是认知功能障碍的一个神经影像学生物标志物。

       尽管功能MRI提供了对病理生理学的独特见解，但并不用于临床常规，低信号或噪声以及BOLD信号作为神经元活动度量的有效性存在可疑。今后应尽可能开展大样本研究，进一步规范实验设计和分析方法，以克服功能MRI的局限性。