特发性正常压力脑积水(idiopathic normal pressure hydrocephalus，iNPH)是一种以脑脊液压力正常(70～200 mmH2O，1 mmH2O=9.8×10^-3 kPa)，临床三联征(包括认知障碍、步态紊乱和尿失禁)及脑室扩大为主要特征的脑积水综合征，临床上目前尚未明确病因。在2016年的iNPH诊治专家共识^[1]中，符合脑室-腹腔分流术手术指征的患者，影像学上必须满足Evans指数(Evans index，EI)≥0.3^[2]。特发性正常压力脑积水临床表现中的痴呆是目前第一位可治疗的痴呆，但这种可治疗性痴呆的临床确诊尚存在广泛的争议^[3]。

       由于iNPH临床上缺乏可信赖的无创诊断手段，以致现阶段只有在脑脊液分流手术后方能明确诊断。近年来，影像学发现和临床症状的结合在iNPH诊断和综合评估中的作用日益增强^[4]。在影像学诊断中，线性、角度或脑室、脑沟体积等测量参数对于iNPH的鉴别诊断及脑脊液分流手术效果的预测有一定价值。多项研究指出，不同影像学标志的诊断敏感度及特异度各不相同，而用这些影像学标志筛选接受手术者、预测手术效果在临床上均有一定争议^{[3,5, 6, 7, 8, 9]}。因此，既往研究提及的影像学标志的临床应用价值在现阶段尚存在差异。

       本研究的目的是系统评价各平面影像学标志(包括线性、角度、体积及其相关比值)的诊断效能及其与临床症状的相关性。

1 材料与方法

1.1 一般资料

       本研究经过复旦大学附属华东医院医学伦理委员会批准(批准文号：2017K027)，免除受试者知情同意，回顾性分析华东医院2016年8月至2020年8月符合条件的患者。根据2016年iNPH诊治专家共识^[1]，将综合临床表现和神经影像学表现相结合，制订如下纳入标准：(1) 60岁以上(包括60岁)老年患者；(2)临床症状符合步态不稳、认知障碍、排尿障碍三者中至少一种，隐匿性进展6个月以上；(3)常规磁共振成像示：侧脑室扩张(EI＞0.3)，无明显脑脊液梗阻；(4)腰椎穿刺行放液实验后症状好转。排除标准：(1)近期大量饮酒，严重精神疾病住院病史及其他明确精神、代谢、肿瘤疾病等引起的痴呆；(2)脑梗、外伤、颅内出血、脑膜炎等继发正常压力脑积水。正常对照组纳入标准：(1) 60岁以上(包括60岁)老年人；(2)无步态障碍、认知障碍及排尿障碍，MMSE评分正常；(3)头颅常规磁共振成像未见异常；(4)无活动性神经、系统或精神疾病。

1.2 临床评估方法

       所有受试者均在分流术前由两名神经外科医生进行详细的临床检查，检查内容包括特发性正常压力脑积水临床系统评分(Idiopathic Normal Pressure Hydrocephalus Grading Scales，iNPHGS)，简易智能精神状态检查(Mini Mental State Examination，MMSE)及起立-行走计时测试(Timed Up and Go，TUG)。iNPHGS是一种可靠、有效的临床分级量表，分别从iNPH的三种临床表现(认知障碍，步态障碍，尿失禁)的严重程度综合评估疾病发展程度。评分根据医生的观察和与患者或其看护人的面谈得出。每个临床表现的得分范围从0到4，评分越高提示症状越严重^[10]。

1.3 仪器与方法

       所有患者的MRI检查均采用德国西门子公司生产的Prisma 3.0 T MRI扫描仪，64通道头部线圈，梯度场强50 mT/T。应用西门子后处理中心对图像进行重建及分析。扫描序列主要为矢状面T1加权磁化强度预备梯度回波序列(T1-MPRAGE)、横断面T2-FLAIR成像，将横断面定位线平行于前后联合连线(AC-PC)，矢状位定位线平行于正中矢状线，扫描范围覆盖枕骨大孔至颅顶。T1-MPRAGE参数：TR 1800 ms、TE 2.37 ms，FOV 250 mm×250 mm，矩阵320×192，激励次数为1次，层厚0.85 mm、层间距50%，扫描时间219 s，共208层。对矢状面T1-MPRAGE进行多平面重建得到垂直于前后连合水平的冠状面成像。

1.4 iNPH影像学标志的定义

       本文结合既往文献总结^[11] 并稍加改动，得出以下11个影像学测量值及3个基于影像学测量值的计算指数，需要分别在横断位、正中矢状面和分别经前后连合并垂直于前后联合连线的冠状面上测量、计算得出。

       (1)横断面——额角径(frontal horn diameter，FHD)及颅骨内径(inner skull diameter，ISD)：FHD定义为横断面上侧脑室前角侧缘最大距离^[12]；ISD为FHD测量平面上顶骨内板之间的最大横向距离(图1A)。

       (2)正中矢状面——幕上最大颅内径(maximum supratentorial intracranial diameter，MSID)，胼胝体高度(callosal height，CH)，胼胝体-连合距离(callosal-commissural distance，CCD)：MSID经垂体柄后缘垂直于前后联合连线；CH为胼胝体前后下极连线与胼胝体下缘之间的最大距离；CCD为后连合与胼胝体下缘之间的最大距离，测量时与脑干后缘平行(图1B、1C)。

       (3)垂直于前后联合连线、经前联合的冠状面——额角垂直径(frontal horn vertical diameter，FHVD)：FHVD为前联合到侧脑室顶点距离^[13] (图1D)。

       (4)垂直于前后联合连线、经后联合的冠状面——胼胝体角(callosal angle，CA)，胼胝体侧脑室距离(callosal ventricular distance，CVD)，颞角径(temporal horn width，THW)，脑室上组织宽度(supraventricular width，SVW)，侧脑室中央部(cella media width，CMW)：CA为侧脑室内壁夹角^[14]；CVD为两侧侧脑室最高点连线中点与胼胝体最低点的距离，即胼胝体侧脑室间距离；THW为侧脑室颞角高度^[15]；SVW为侧脑室最高点以上脑组织高度；CMW为侧脑室最高点以下侧脑室高度(图1E、1F)。

       基于上述测量值可计算得出以下3个指数：EI，z-Evans指数(z-Evans index，ZEI)，脑实质-侧脑室比值(brain-to-ventricle ratio，BVR)。EI为FHD与ISD的比值^[12]。ZEI为FHVD与MSID的比值，在Z轴方向反映侧脑室与iNPH患者放液试验效果的关系^[13]。BVR为SVW与CMW的比值，可用于iNPH鉴别诊断(包括iNPH共病)^[16]。

       分别由两位年轻影像科医生遵循双盲原则，各自独立完成该项视觉评估。

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图1  各影像学标志的测量方法图。A：额角径(FHD)与颅骨内径(ISD)于同一横断面测得。B：胼胝体高度(CH)垂直于胼胝体前后连线(*)，胼胝体-连合距离(CCD)平行于脑干后缘。C：幕上最大颅内径(MSID)经垂体后缘、垂直于前后联合连线。D：额角垂直直径(FHVD)为前联合到侧脑室顶点距离。E：侧脑室中央部(CMW)、脑室上组织宽度(SVW)及颞角径(THW)均于经后连合的冠状面测得。F：胼胝体角(CA)为侧脑室内壁夹角，两侧侧脑室最高点连线中点与胼胝体最低点的距离即胼胝体侧脑室距离(CVD)，同样于经后连合的冠状面测得
  and anterior commissure. E: Supraventricular width (SVW), cella media width (CMW), and temporal horn width (THW) measurements on the coronal section passing through the posterior commissure. F: Callosal angle (CA) is the angle between the inner wall of the lateral ventricle. Callosal ventricular distance (CVD) was the distance between the line connecting the roofs of the ventricles and the lowest point of the corpus callosum.

1.5 统计学方法

       采用SPSS 24.0统计软件进行统计分析。经正态分布检验后，iNPH临床确诊组及HC组间的临床评估数据比较采用非参数Mann Whitney U检验，影像学标志比较采用独立样本t检验进行分析。年龄作为连续变量进行所有统计分析。数据测量者不参与受试者分组及诊断工作，全程遵循盲法原则。对于对称性结构的测量值，取左右两侧测值的平均值进行后续分析。通过绘制ROC曲线分析各影像学标志对iNPH组和HC组的区分能力，得出最佳诊断指标及相应敏感度与特异度。采用Spearman相关系数分析iNPH临床确诊组临床症状评分与各影像学标志的相关关系。以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 受试者人口统计资料

       共48名受试者纳入研究：临床确诊iNPH患者共22名(15名男性和7名女性，年龄75.86±7.85岁)，正常对照受试者26名(男13人，女13人，年龄70.31±5.87岁)，见表1。

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表1  iNPH组与正常对照组的临床数据
Tab. 1  Clinical data of iNPH group and healthy control (HC) group

2.2 各影像学指标的诊断效能

       iNPH组与HC组的年龄、性别差异均无显著统计学意义。与研究前预期一致，两组受试者的iNPHGS (包括步态、认知、排尿)与MMSE评分差异存在统计学意义。

       本研究涉及的影像学标志中，除MSID (P=0.070)，余均能够可靠地区分iNPH组和HC组，并具有显著统计学意义(P＜0.001)，见表2及图2。

       通过ROC曲线分析得出，本文所涉及各影像学标志中，EI、CMW、CCD、THW、FHVD及CVD、ZEI、CH均显示出了较高的诊断性能，可以较准确地将正常老年人与iNPH患者区分开。其中CMW是最佳指标(AUC=0.985)，敏感度为96.2%，特异度为90.9%；EI其次(AUC=0.981)，敏感度为96.2%，特异度为90.9%；THW再次(AUC=0.946)，敏感度为92.3%，特异度为81.8%。其余影像学标志，包括CVD、FHVD、ZEI及CCD亦具有较高的诊断能力(AUC均大于0.900)，但与前三者相较稍显逊色。详见表3及图3。

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图2  箱式图显示iNPH组(0组)和HC组(1组)的数据分布。两端实线表示最大值、最小值，中间黑色实线为中位数，箱体上下两端表示四分位数。箱图外散点为离群值。除幕上最大颅内径(MSID)，余影像学标志均可在iNPH组和正常老年组间见显著差异。本图涉及Evans指数(EI)、胼胝体角(CA)、额角垂直径(FHVD)、侧脑室中央部(CMW)、幕上最大颅内径(MSID)、脑室上组织(SVW)、胼胝体侧脑室距离(CVD)、胼胝体-连合距离(CCD)、颞角径(THW)及胼胝体高度(CH)、z-Evans指数(ZEI)、脑实质与侧脑室比值(BVR)等影像学标志
Fig. 2  Box and whisker charts showing data distribution for subjects with idiopathic normal pressure hydrocephalus (the left one) and healthy controls (the right one). The horizontal line inside the box represents the median. The box represents the values between 1st and 3rd quartile (interquartile range, IQR). Upper or lower whiskers delineate maximum and minimum values, respectively, excluding any outliers. Except for Maximum supratentorial intracranial diameter (MSID), other imaging markers were significantly different between the INPH group and the healthy elder group. FHD: frontal horn diameter; CMW: cella media width; MSID: maximum supratentorial intracranial diameter; SVW: supraventricular brain tissue width; CVD: callosal-ventricular distance; CCD: callosal-commissural distance; THW: temporal horn width; CH: callosal height; ZEI: z-Evans index; FHVD: frontal horn vertical diameter; BVR: brain-to-ventricle ratio.

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图3  各影像学标志鉴别诊断iNPH组与正常对照组的ROC曲线
Fig. 3  ROC curve of iNPH and healthy control for differential diagnosis of imaging markers

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表2  iNPH组与正常对照组的各影像学标志测值
Tab. 2  Imaging markers measurements of iNPH group and HC group

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表3  诊断能力较突出的影像学标志
Tab. 3  The imaging markers of outstanding diagnostic ability

2.3 各影像学标志与临床症状的相关性

       所有iNPH确诊者影像学标志的Spearman相关系数统计分析结果显示，部分影像学标志与临床症状存在不同程度的相关性，其中ZEI、FHVD和CH与iNPHGS排尿评分呈一定中等强度负相关，结果具有统计学意义(r1=-0.50，P1=0.034；r2=-0.51，P2=0.029；r3=-0.55，P3=0.018)。CH与iNPHGS总评分亦呈中等强度负相关(r=-0.48，P=0.042)。CCD与iNPHGS总评分呈中等强度负相关(r=-0.48，P=0.044)，而与MMSE评分则呈正相关(r=0.49，P=0.039)。详见图4。

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图4  iNPH确诊组术前各影像学标志与临床评估的相关性
Fig. 4  Correlation between preoperative imaging markers and clinical evaluation in the diagnosed iNPH group.

3 讨论

       本研究旨在从常规MRI扫描中获得的一个简单、高特异性和可靠的iNPH测量参数来确诊iNPH，以减少患者在确诊过程中接受有创操作的次数，缩短患者的诊疗过程，甚至在疾病早期进行确诊、尽早干预疾病进程。

3.1 各影像学标志的诊断效能

       现已有一定量研究^{[4,6, 7, 8, 9,11,13,14,17]}报道了不同iNPH影像学标志诊断能力的差异，包括敏感度、特异度等。目前尚未找到可靠的线性、角度、体积或比值参数可以在iNPH早期将其与健康老年人、相似症状患者[如阿尔茨海默病(Alzheimers disease，AD)、血管性痴呆、路易体痴呆等]相鉴别。

3.1.1 各影像学指标的诊断能力

       现阶段评估iNPH脑室扩大的指标包括EI、CA、颞角大小、高凸面脑沟狭窄、外侧裂扩张、侧脑室周围低密度灶及侧脑室顶部膨隆等^{[18, 19, 20]}，其中EI、CMW、CCD及THW表现出较强的诊断能力，这表明EI作为现阶段全球公认的iNPH影像学诊断条件，确实有其明显优于其他影像学标志之处。

3.1.2 各影像学指标的鉴别诊断效能

       虽然有研究发现EI能较好地鉴别iNPH、AD和正常老年人^[18]，但Takagi等^[21]最新的研究表明，当EI＞0.3被纳入iNPH诊断标准时，超过30%的患者被漏诊。因此，我们需要进一步开发新的影像学指标来辅助疾病的确诊。而CMW、CCD、THW表现出的高鉴别力提示，侧脑室扩张更多表现在Z轴方向，不同于其他类型的脑室扩张——向两侧扩张。脑室在Z轴方向上的扩张导致脑组织受Z轴方向上的力牵拉，这或许可以部分解释THW扩张的成因，由此将iNPH与AD的海马萎缩导致的THW扩大区分开。但本研究结果与既往研究^[13]结果略有不同，ZEI及CA在鉴别iNPH组与正常老年组中的显著性较低，考虑可能原因是个别患者存在其他潜在神经退行性疾病，导致在出现显著临床症状时侧脑室并未呈现明显的纵向扩张。

       CVD、FHVD直经、ZEI及CH也和前文所述的影像学标志一样，显示出较高的鉴别能力，但诊断能力较弱，与既往研究^[6,11]结论总体相同。所以，笔者认为以上影像学标志均可提示脑组织及脑室形态主要沿Z轴方向发生改变。

3.1.3 具体分析研究差异的临床意义

       与既往研究结果不同，本研究提示CA的诊断能力明显低于其他影像学标志，仔细观察数据发现：其中一位iNPH确诊受试者CA 125°、明显大于90°，其术前各项临床评分均明显优于其他受试者。笔者认为，该受试者接受治疗时尚处于疾病早期，临床症状不明显，脑室Z轴方向扩张亦不明显。由此推测，脑室横向扩张可能先于纵向扩张，且可能与临床症状严重程度及手术预后有一定联系；CA越接近正常老年人群，可能提示疾病病程越短，疗效及预后可能较小CA确诊者更好。而该患者表现与先前一篇研究^[15]结论不符，该研究表明：CA越大，分流术效果可能越差。我们认为应当扩大CA的iNPH确诊患者的样本量，结合其他神经功能影像技术，进一步对此问题进行探索。

       研究结果显示脑实质与CMW比值BVR的诊断能力较差，提示脑室纵向扩大与脑组织的受压上抬平行。笔者认为，iNPH患者和正常老年患者的脑组织均呈现明显萎缩状态，不同点在于iNPH患者的脑室纵向扩张，将上部脑组织向上挤压，一定程度上减轻了脑萎缩程度。

3.2 各影像学标志与临床症状的相关性

       ZEI、FHVD和CH与患者iNPHGS排尿评分有一定相关性，CH与iNPHGS总评分、CCD与iNPHGS总评分、MMSE评分均有一定的相关性，由此推测脑室上抬可能导致上部脑组织受压，引起排尿、认知相关神经束及功能区的功能障碍。研究未发现THW与临床运动相关评分存在显著联系，但Laticevschi等^[22]在最新的研究报道中指出颞角越小的患者在脑脊液放液实验后运动功能改善更为明显。鉴于此研究结果，笔者会在接下来的实验中具体分析颞角与放液实验前后临床症状的相关性，以明确颞角与临床症状及其发展是否存在联系。

3.3 不足与展望

       本研究旨在比较各影像学标志的诊断效能，即在常规MR成像中通过简单径线测量，完成iNPH患者与正常老年人的鉴别。本研究不涉及脑组织体积、脑室容量、蛛网膜下腔容量及其他功能学研究，这些研究均需要后处理分析，不能满足临床诊断快速、简便的需求。本研究亦不涉及术后影像学标志的测量，故而没有对iNPH患者治疗效果的评估。

       本研究仅涉及iNPH患者和正常老年人口，而少部分iNPH患者并发AD、帕金森病(Parkinson′s disease，PD)，且样本量不大，研究时间跨度不长，在iNPH与AD、PD的并发及鉴别诊断上存在一定局限性，故无法推广至更大的非选择群体。研究结果仅可作为推论指导今后研究的进展方向，这也是本研究的主要目的。

       综上所述，本研究涉及11个影像学测量值及3个基于影像学测量值的计算指数，包括FHVD、MSID、SVW、CMW、CCD、CH、CVD、THW、CA、FHD及其同层MSID、EI、BVR (FHVD与MSID比值)。其中CMW、CCD、THW、FHVD及CVD、EI、ZEI、CH均显示出了较高的特异度，其中EI、CMW、CCD及THW表现出突出的诊断效能，并且进一步推断侧脑室扩张更多表现在Z轴方向。ZEI与FHVD与患者术前排尿情况呈一定相关性，为进一步的脑功能相关研究提供了新的思路。

       在扩大样本容量及延长研究时间跨度后，这些新提出的影像学标志或可以推广至更大的非选择群体，更广泛地应用于临床，以一种无创、简便、高特异性的方式将iNPH与其他神经退行性疾病或脑积水疾病区分开，甚至指导iNPH的诊疗。