华勒氏变性(Wallerian degeneration，WD)是指神经细胞体或近端轴突受损后，远端轴突逐渐解体并伴有脱髓鞘的过程，由Waller等^[1]在1850年首次于青蛙喉咙水平单侧切除舌咽神经，观察到损伤远端轴突的变化中所描述。WD最常见于缺血性脑卒中后，多种疾病过程，如肿瘤、出血、手术、癫痫和白质疾病也会导致WD，发生部位通常见于皮质脊髓束(corticospinal tract，CST)，其他一些不太常见的神经束也可以观察到相关变化，包括脑桥小脑束、齿状核-红核-下橄榄核通路、胼胝体和边缘回路。

1 WD的病理变化及演变

       在组织病理学水平上，WD的进展经历了一系列阶段。最开始受累后，髓鞘首先在郎氏结处从轴突缩回，然后轴突变性。接着髓鞘在结构上分解成更小的颗粒而退化。进一步是髓鞘蛋白质成分的化学分解，最后是脂质的降解^[2]。采用磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)可以实现无创地观察早期WD变化。20世纪90年代多项研究报道了常规序列上WD的变化，其中kuhn等^[3]结合常规MRI表现和连续病理改变于1989年描述了四个阶段WD的变化。此研究主要集中在CST，第一阶段以物理性轴突解体为特征，髓鞘生化改变最小，没有常规MRI序列上的信号改变，此阶段被认为发生于前4周。第二阶段是髓鞘蛋白降解，髓鞘脂质保存，主要发生在4～14周。这个阶段会表现为CST通路呈T2高信号。第三阶段包括随后的髓质脂质崩解，细胞胶质增生，此阶段T2信号增高。第四阶段描述了几年后大脑脚的萎缩。MRI上WD分期的定义存在一定差异，但基本的事件顺序保持不变。

2 WD扩散磁共振成像影像学研究进展

       自20世纪90年代以来，许多新兴的扩散磁共振成像(diffusion magnetic resonance imaging，dMRI)序列逐渐应用在WD的测量分析中，例如扩散加权成像(diffusion-weighted imaging，DWI)、扩散张量成像(diffusion tensor imaging，DTI)和扩散峰度成像(diffusion kurtosis imaging，DKI)等在许多领域显示出越来越重要的临床和研究价值。轴突变性的成像对于理解其机制和开发新的治疗方法很重要。

2.1 DWI在WD中的应用

       在亚急性脑卒中早期，DWI能够显示内囊后肢和脑干锥体束的高信号，此时该区域可能误诊为缺血性病变。然而，涉及中脑和脑桥的病变分布以及这些区域DWI信号的升高与WD相符，而不是缺血性损伤。缺血性或出血性卒中后WD的MRI信号改变的机制多种多样。这包括水含量增加，胶质增生，细胞外和细胞内水质子的分隔。这些信号变化通常在缺血后约4周发生^[4]。

       在轴突的研究中，通过测量髓鞘和轴突膜完整性对水的局部扩散特性的影响，提供了轴突白质结构完整性的信息^[5]。水分子的扩散受到细胞结构的限制，这些细胞结构为水分子的自由运动提供了障碍，因此表现出定向依赖。脑和脊髓中的白质由于其结构成分如轴突和髓鞘，扩散受到高度限制^[6]。先前的研究表明，横切(垂直)到轴突的表观扩散系数(apparent diffusion coefficient，ADC)反映了扩散屏障的数量，如细胞膜和髓鞘，水分子在垂直于白质束扩散时遇到这些屏障^[6]。Bekiesinska-Figatowska等^[7]观察到新生儿脑损伤后远离损伤部位的CST扩散受限，ADC值升高，反映了继发性神经元变性的早期阶段，即WD。

2.2 DTI在WD中的应用

       越来越多的证据表明，无创性的DTI检测技术，有潜力定量测量缺血性事件发生后锥体束的微结构改变。这与以往体外分析不同，DTI可以可视化锥体束，并且能构建脑内锥体束通路，获取整个锥体束通路的相关数据。研究表明，平行于锥体束的水扩散比垂直扩散快，这就导致了各向异性扩散^[8]，它的程度和锥体束的完整性有关，以及Ca²⁺、轴突膜和不同组织对水扩散的限制程度有关。与DWI给出的非定向扩散测量相比，DTI提供了水扩散的定向信息。计算各向异性分数(fractional anisotrophy，FA)作为扩散方向依赖性的标量，定量地获得水分子在不同扩散方向上的数据。

       CST起源于大脑皮层，纤维穿过同侧放射冠、内囊后肢和大脑脚，在髓质进行交叉，最后终止于脊髓灰质^[9]。在常规MRI上，缺血性脑卒中导致的CST损伤显示较困难，但DTI序列可以清晰地显示CST的相关变化。研究表明，在卒中后急性阶段，可检测出CST的FA降低，但对3个月运动结局的预测价值较小^[10]。而在卒中后亚急性或慢性期，受影响的CST中的FA显著降低，与3个月及6个月时更大的运动缺陷和更差的运动结局相关，并可以使用扩散张量纤维束成像在锥体束恢复过程中检测运动通路的再生和重组^[11]。还有研究表示，运动功能的恢复主要与脑梗死病灶累及的CST数量相关：累及的CST锥体束数量越多，运动功能恢复越差；而与脑梗死的面积大小无关。因此，使用DTI来评估受累的CST范围大小比使用脑梗死总体面积来分析运动功能恢复程度更可靠^[12]。

       大脑皮质额中回、颞中下回或枕叶的冲动传至同侧脑桥核，组成脑桥小脑束交叉到对侧，经小脑中脚至对侧小脑皮质。因此，当脑桥小脑束损伤后，会引起双侧脑桥核及小脑中脚的信号改变^[13]，表现为小脑中脚的FA显著降低，并且与神经功能恢复成反比，这说明FA可以作为预测运动功能恢复的相关指标。

       齿状核-红核-下橄榄核通路，是调节脊髓运动活动的重要神经通路。该通路的组成部分包括红核至同侧下橄榄核的红核-下橄榄束纤维，下橄榄核至对侧小脑下脚和浦肯野细胞至齿状核的纤维以及齿状核的纤维经过小脑上脚投射到对侧红核。这条通路的中断会引起下橄榄核的肥大，随着时间的推移下橄榄核逐渐萎缩，并在常规MRI上可见观察到相应部位的T2高信号，这一系列表现被称为“肥大性橄榄核变性”。这些MRI改变被认为是由于该通路其他部位的损伤引起的WD。Orman等^[14]分析了一个患有中脑毛细胞型星形细胞瘤的14岁男孩，在病灶切除后使用DTI显示病灶同侧下橄榄核的FA在最初的3个月降低，而平均、轴向和径向扩散率增加。3个月后患者下橄榄核的FA升高，各扩散参数的扩散率减低。Bao等人观察到一名单侧脑桥梗死的患者同时发生了下橄榄核与双侧小脑中脚信号改变，这种肥大性橄榄核变性与小脑中脚变性并发的情况是罕见的^[15]。

       胼胝体连结左右大脑半球的横行纤维，是最大的连合纤维束。有研究报道了新生儿脑损伤后远离损伤部位的胼胝体出现扩散受限，反映了该区域纤维束的变性^[6]。在另外一项研究中显示，脑卒中后头三个月内胼胝体的早期动态FA变化可以独立地预测卒中的恢复，早期对白质纤维束的变化的认识可能会改善对结局的预测^[16]。这些研究中最一致的发现是胼胝体中FA的减少，这被认为反映了WD中轴突和髓鞘的破坏。

       起源于海马的神经通路经乳头体，丘脑前核和扣带回的中继，返回海马构成一封闭环路称为边缘环路。海马纤维通过穹窿投射到乳头体。因此，海马神经元的损伤可能导致WD后同侧穹窿和乳头体的萎缩。部分难治性颞叶癫痫的患者，在切除海马治疗后的DTI显示了第一周内穹窿轴向和径向扩散率均明显降低，降幅相似，随后径向扩散率增加，两者作用导致FA在第一周内保持相对稳定，仅在慢性阶段急剧下降^[17]。还有报道表明，急性卒中后，扣带回FA降低，并且该区域作为对运动指数敏感区域显示与运动功能之间存在显著的正相关^[18]。DTI指标的这些时间变化被认为反映WD的基本演变，急性变化可能反映轴突变性和相关水肿，慢性变化反映髓鞘降解。

2.3 DKI在WD中的应用

       相比较传统具有高斯分布扩散位移的DTI测量，DKI具有非高斯扩散特性，可以提供水扩散过程的高阶描述。因为峰度是扩散位移分布偏离高斯分布的量度，DKI分析在没有任何生物物理假设的情况下量化了扩散限制或组织复杂性的程度，在评价白质微观结构复杂性方面更为全面。通过估计扩散率和峰度，它可以提高神经组织磁共振扩散特征的敏感度和特异度^[19]。Yu等^[20]发现，脑梗死后第1周，大脑脚内平均峰度(mean kurtosis，MK)、轴向峰度(axial kurtosis，K||)升高，轴向扩散(axial diffusivity，λ||)降低。K||的升高和λ||的减少表明水沿轴突方向的扩散受到限制。轴突退变病理的特征是在细胞骨架发生灾难性的颗粒状解体之前发生珠状和肿胀^[21]。轴突方向的扩散变化可能代表了轴突珠状和肿胀的早期过程。峰度参数提供了使用传统DTI无法获得的微观结构信息。并且有研究表明，峰度指标可能证明在确定运动通路完整性方面有价值，MK/K||升高提示预后不良，而MK和K||与3个月上肢Fugl-Meyer运动量表(FM-UE)的相关性最强^[22]。

2.4 其他成像序列在WD中的研究

       神经突方向分散度和密度成像(neurite orientation dispersion and density imaging，NODDI)相比于传统的DTI和DKI模型，能够区分出细胞内间隙、细胞外间隙和脑脊液等三种微结构环境，可以用于评估髓鞘及轴突的破坏。相比于DTI，能更直接更准确地反映脑组织的微结构。根据高斯各向同性扩散(Fiso)、神经突体积(Fic)、神经突外高斯各向异性扩散和推导出的纤维方向分散度(ODI))对NODDI参数的研究，为CST中分析的ROIs的结构完整性提供了新的见解。Mastropietro等^[23]的研究表明患侧内囊后肢和大脑脚中ODI明显升高，而Fic没有明显变化，也就是说，在亚急性期，纤维扩散(ODI所示)是主要的改变，尚未伴有结构的改变。然而，在慢性期，Fic呈显著降低，表明纤维体积的减少，同时ODI值持续升高，表明纤维解体同时也在发生。

       扩散间隔成像(diffusion compartment imaging，DCI)是一种基于扩散加权磁共振成像对神经组织微结构进行成像的新方法。与DTI不同，DCI认为在每个体素中存在多个微观结构环境，并为每个体素产生的信号提供一个单独的参数。Taquet等^[24]利用最新开发的DCI模型DIAMOND在小鼠WD研究中标记了体内反应性小胶质细胞。在这项研究中，当轴突外限制扩散的分数增加时，扩散率降低可能代表了从小的脑脊液残留环境到较大的小胶质细胞环境的过渡，这些环境限制了水分子的扩散。这项工作将自由各向同性扩散系数和有限各向同性扩散系数相结合，有助于识别出脑脊液和轴突萎缩的存在，还可以识别出小胶质细胞增生和神经炎症的存在。此外，Benjamini等^[25]证明了使用2D-DCI识别并直接绘制脊髓轴突损伤后微结构改变的可行性。研究发现，体素平均DTI-DKI衍生的度量标准的常规图会受到部分体积的影响，使得它们对这种形态变化不具有特异性。相比之下，DCI分析可识别具有不同表观迁移率和不同方向的多个体素内部扩散成分，从而能够揭示和直接量化亚体素微观各向异性成分。因此可以使用DCI提供对轴突损伤和扩散MRI改变的更多的信息。

3 总结与展望

       自WD首次被报道以来，WD的病理生理学过程及相关通路分子变化研究取得了一定进展，并且通过对WD的活体评估，获得了中枢神经系统WD病程的相关改变。尽管根据不同神经束的本质不同，WD这些变化的时间过程上可能有差异，但MRI变化的顺序和信号特征改变是基本一致的。近年来的研究表明，越来越多新兴的dMRI技术不仅能提供WD的早期锥体束变性的相关信息，还能预测患者远期运动功能恢复，这也许会为未来临床对WD患者的早期干预和治疗提供了帮助。